抑郁症的三座大山 二、免疫系统与抑郁
Joana S. Cruz-Pereira 文 | 心理学年鉴
mints 编译
大约一个世纪前，诺贝尔奖获得者朱利叶斯·瓦格纳-尧雷格（Julius Wagner Jauregg）观察到人们在接种了疟疾疫苗之后，其免疫系统会被激活，并且可能会影响精神功能。
精神神经免疫学
然而，精神神经免疫学（psychoneuroimmunology）围绕着抑郁症和心身医学磕磕绊绊走过了数十年才形成了这一学科。
研究指出，随着人类感染的开始和持续时间的变化，各种心理参数的变化与抑郁症中所见的变化相似。这意味着，研究抑郁和免疫之间的关系极其重要。不仅如此，人们越来越认识到自身免疫性疾病患病率较高的个体也有很高的抑郁症发病率。
到20世纪90年代初，人们发现免疫调节信号分子的过度分泌（尤其是促炎细胞因子）可能在抑郁症的发病和维持中发挥作用（Maes等人，1995年）。
现在已经证实，抑郁症患者的白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）细胞因子和其他细胞因子，尤其包括肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）指标会升高。这种炎症表型也是抑郁症治疗耐药性的重要因素。该理论促使研究人员研究抗炎化合物的抗抑郁作用，结果表明，TNF拮抗作用尤其能改善患者的抑郁症状。
此外，用α干扰素（IFN-α）等促炎剂治疗丙型肝炎病毒，导致四分之一的患者出现抑郁症状（Udina et al.2012）。鉴于许多抗抑郁药物的抗炎作用（Hashioka et al.2007），现在认为神经免疫机制（neuroimmune mechanisms ）是抑郁症状发展的核心。
免疫细胞导致大脑炎症反应
近年来，在整体大脑健康的背景下，免疫传输到大脑的细胞机制引起了越来越多的关注。
最初，人们认为中枢神经系统（CNS）在某种程度上与外周免疫系统分离。然而，有证据表明循环细胞因子确实可以影响大脑和行为——尽管血脑屏障（ blood-brain barrier, BBB）严格调节免疫细胞迁移到中枢神经系统，但外周白细胞可以浸润脑脊液（CSF）、脑膜、脉络丛、血管周围空间，最终是脑薄壁组织（Engelhardt et al.2017）。
随后，特定的先天性免疫前哨细胞——脉络丛巨噬细胞、血管周围巨噬细胞、肥大细胞、脑膜巨噬细胞和小胶质细胞（CNS常驻巨噬细胞）——在稳态条件下对中枢神经系统的监测是潜在危险检测病原体或组织损伤，并触发免疫反应的第一响应者（Ru a& McGavern 2018）。
淋巴细胞在招募到中枢神经系统后也会在血管周围聚集，以应对趋化因子水平的改变，从而对抗病原体（Rua和McGavern，2018年）。尽管细胞因子在正常稳态下存在于中枢神经系统中，并在突触可塑性中发挥作用，但单核细胞转运的增加和/或促/抗炎细胞因子平衡的改变可能导致神经炎症事件的病因或进展（Dantzer 2018）。
此外，最近的研究表明，事实上，中枢神经系统通过淋巴引流系统与颈部次级淋巴小结直接相连，该系统可引发外周免疫反应（Louveau et al.2015）。
2.1 压力和抑郁时的外围先天和适应性免疫系统激活
先天免疫系统是抵御感染和应激源的第一道防线，它从出生起就与生俱来。
就抑郁症的病理生理学（pathophysiology）而言，最重要的是先天免疫系统通过产生细胞因子、激活补体级联以及随后通过抗原呈递激活适应性免疫系统召集免疫细胞。研究人员报告，重型抑郁症（MDD）患者的循环免疫细胞（如单核细胞和粒细胞）水平升高（有关综述，请参阅Medina Rodriguez et al.2018）。
许多研究还表明，免疫信号分子趋化因子和粘附分子浓度增加，如人巨噬细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、可溶性细胞内粘附分子-1（sICAM-1）、抑郁症患者血清中的E-选择素以及在抑郁症患者血清中作为前列腺素急性期蛋白和促炎细胞因子（如IL-6或促炎因子），表明外周免疫系统参与了抑郁症（Miller&Raison 2015）。
同样，在暴露于社会挫败压力的动物中，中性粒细胞和巨噬细胞增加（Hodes et al.2014，Wohleb et al.2015）。外周血单核细胞的抑制导致慢性暴露于应激引起的抑郁样效应的改变中（X.Zheng等人，2016）。此外，如IL-6（Chourbaji et al.2006）和TNF-α（Simen et al.2006）等促炎细胞因子的缺失导致小鼠抑郁样行为的减少。
肥大细胞是参与免疫反应调节和体内平衡支持的天然免疫细胞，在过敏、癌症、HIV和结肠炎中起着关键作用。此外，在大脑中发现了肥大细胞，它们在神经炎症（Dong et al.2014）、焦虑（Nautiyal et al.2008）以及形成与性行为相关的神经发育途径（Lenz et al.2018）中发挥了作用。
他们还被证明通过依赖于色氨酸代谢的过程参与了抑郁症（Georgin Lavielle et al.2016）。然而，需要进一步的研究来揭示外周固有免疫活性与抑郁症发展之间关系的潜在机制。
适应性免疫涉及免疫记忆现象，即特定淋巴细胞（T细胞或B细胞）特异性识别独特的决定因子（抗原），以便在第二次和随后遇到病原体时作出更有效的反应。因此，它是机体对特定病原体作出反应的一种高度特异的防御机制。
当研究表明抑郁症患者的循环辅助性T细胞（Th）细胞（CD4+）、细胞毒性T细胞（CD8+）和B细胞数量增加时，最初提出了适应性免疫系统在抑郁症病因中的作用（Maes et al.1992）。
最近有报道称，抑郁症患者的Th2和Th17细胞成熟受损（Grosse et al.2016），多种CD4+T细胞库减少（Patas et al.2018），B调节细胞减少（Ahmetspahic et al.2018）。同样，动物模型的研究也表明，糖皮质激素和应激暴露可以调节T细胞和B细胞的反应（Clark et al.2019，Roque et al.2011）。
考虑到参与这些过程的一些细胞因子与疾病行为的发展相关，在感染的情况下，疾病行为是一种重要的应对机制，这些分子的长期失衡可以解释恶心、食欲不振、睡眠障碍、疲劳和快感缺乏等症状的发展（Dantzer 2018）。此外，细胞因子还与中枢神经系统中单胺类药物的生物利用度相关，尤其是在与抑郁症密切相关的边缘区域（Dantzer 2018）。
在机制层面上，越来越多的证据表明适应性免疫系统在控制应激反应方面发挥着作用。对缺乏功能成熟的适应性免疫系统的淋巴细胞减少小鼠的研究表明，淋巴细胞从应激动物转移到应激稚拙动物身上，可以改善社交行为，减少焦虑样行为，并增加海马细胞的增殖（Brachman et al.2015）。淋巴细胞过继转移不仅改善了应激对动物的有害影响，而且这些细胞还植入了暴露于应激的受体小鼠的脉络丛和脑膜（Sche惰性等，2016）。
此外，最近的一项研究报告称，尽管CD4+T细胞似乎并不直接参与应激反应，但CD8+细胞毒性T细胞对应激的反应不仅是通过调节皮质酮和行为反应，还可能通过诱导单核细胞和巨噬细胞来诱导促炎细胞因子的产生（Clark et al.2019）。此外，有人认为，在依赖记忆T细胞的过程中，对自身抗原的免疫记忆可能有助于应激复制机制的发展（Lewitus et al.2009）。
根据应激性损伤的性质和强度，循环中免疫调节剂的增加可能通过血脑屏障（BBB）外围毛细血管内皮细胞释放细胞因子间接触发神经炎症（Spranger等人，2006），或者通过迷走神经刺激对周围炎症介质的反应（Eskandari等人，2003年）。
事实上，认知行为疗法已被证明可以有效调节促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的水平，同时减少抑郁症状，因此表明减少不平衡的促炎信号与更好的临床结果相关（Del Grande da Silva et al.2016）。
2.2 炎症体与抑郁症
人们对炎症体在应激敏感性和抑郁中的作用越来越感兴趣（Fleshner et al.2017）。，作为对病原微生物或所谓无菌应激源（如心理应激）反应（Miller&Raison 2015）的炎性体是骨髓谱系细胞中产生的蛋白质复合物。炎症小体聚集导致半胱天冬酶-1的激活，半胱天冬酶-1反过来切割IL-1β和IL-18的前体形式，导致这些促炎细胞因子的激活（Strowig et al.2012），并导致炎性细胞死亡，这是一种不同于凋亡的程序性细胞死亡形式。
在感染过程中，特异性先天免疫细胞实施的第一种防御形式之一是呈现一组模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），这些受体编码在生殖系中，用于识别入侵病原体表达的分子模式。这些可能位于膜表面，如Toll样受体（TLR），也可能位于细胞质内部，如Nod样受体（NLR）（Kaufmann et al.2017）。
NLR是细胞溶质受体，能够识别非自身分子和相关细胞损伤，并由病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）触发（Kaufmann等人，2017）。NLRP3是NLR的一个子集，是参与caspase-1激活的研究最多的炎症小体；它在小胶质细胞和未分化神经元的中枢神经系统中表达（Fleshner et al.2017）。
啮齿动物研究表明，慢性应激导致小胶质细胞中NLRP3的过度表达（Pan et al.2014，Y.Zhang et al.2015，Zhu et al.2017），选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）抗抑郁药可以逆转这种情况（Pan et al.2014）。此外，在其他应激模型中，以特定的神经胶质和神经元为靶向的调节剂改善了抑郁样行为，同时调节NLPR3炎症体（Z.-Q.Li et al.2018，Yue et al.2017）。
此外，给予脂多糖（LPS）（Jeon et al.2017）或暴露于慢性不可预测轻度应激（Su et al.2017）的转基因NLRP3基因敲除的小鼠表现出抑郁样行为的减少，进一步加强了NLRP3在这种应激诱导行为中的参与。在人类中，未经治疗的MDD患者的外周血细胞中观察到NLRP3的过度表达，同时IL-1β和IL-18的血清水平升高，这被抗抑郁治疗所逆转（Alcocer-Gómez et al.2017）。
因此，炎症小体可能是炎症反应的重要调节器，尽管这种复杂反应的机制尚不清楚。然而，由细胞毒性T细胞启动的反馈环触发抗原呈递细胞中的LRP3炎性体，以促进IL-1β的成熟，这表明适应性免疫细胞产生的反馈环有助于刺激天然免疫细胞，以增强天然免疫（Yao et al.2017）。
2.3 神经免疫、压力和抑郁
越来越多的证据表明抑郁症有神经免疫基础（Bekhbat&Neigh 2018）。如前所述，小胶质细胞是关键的先天性前哨免疫细胞，仅限于中枢神经系统，并监测具有运动性突起的环境，以确定生理环境的变化。
小胶质细胞除了作为感染和损伤反应器的关键作用外，还在整个神经发育和成年期的不同阶段参与神经元事件，包括突触重塑，以形成神经元网络信号（Norris&Kipnis 2019）。
这些细胞参与了一个动态系统，即神经血管单元，其中包括围绕血脑屏障（BBB）细胞，并传递CNS细胞与周边之间的相互作用（Banks 2016）。最近的研究表明，小胶质细胞通过自我更新维持在大脑中，并与神经元保持长期的相互作用。此外，小胶质细胞可以释放炎性细胞因子来影响神经元活动和神经递质受体的转运以及基因表达。
此外，神经元通过可溶性因子（包括趋化因子、细胞因子和神经递质（CX3CL1、TGFβ、CSF1、UDP、ATP、谷氨酸、GABA、去甲肾上腺素）调节小胶质细胞功能，以促进小胶质细胞功能和细胞适应，指导运动和吞噬，并启动和传播适当的炎症反应（Wohleb 2016）。
小胶质细胞和神经元之间的相互交流可能促进整个生命周期内的神经可塑性、神经发生、增殖、修剪和神经退行性变，并可能在应激和神经炎症反应中发挥关键作用（Li&Barres 2018）。
糖皮质激素受体在整个大脑的小胶质细胞上广泛表达（Sierra等人，2008年），应激诱导信号的整合在中枢神经系统中通过调节的小胶质细胞通过神经炎症信号介导（Wohleb等人，2014年）。在应激反应中，小胶质细胞在与抑郁样症状相关的皮质边缘区域内发生形态和功能的动态变化。
在应激条件下，神经内分泌途径微调中枢和外周免疫反应，导致单核细胞转运和启动，随后小胶质细胞表型发生变化，最终导致神经炎症，进而导致多种应激相关疾病的发展，包括抑郁症（Hodes et al.2015）。
暴露于小胶质细胞激活后释放的细胞因子与应激模型中异常行为表型的发展有关。因此，累积证据表明，细胞因子的释放与HPA轴的活性之间存在着明显的联系。
最近的一项研究表明，使用母牛分枝杆菌（一种具有免疫调节和抗炎特性的细菌）进行免疫接种，可通过减轻促炎反应的小胶质细胞启动，改善因暴露在压力下引起的焦虑样行为（Frank et al.2018）。
通过脉络丛细胞（Kunis et al.2013）和BBB（Capuron&Miller 2011，Turrin&Rivest 2004），免疫激发也可以通过免疫调节剂的移位刺激HPA轴的活动。事实上，在生理条件下，淋巴细胞在脑实质中数量较少，主要聚集在脉络丛、脑膜间隙和脑脊液中。奇怪的是，有证据表明，T细胞在这些区域聚集，以响应中枢神经系统触发的信号，即在执行认知任务时在脑膜中（Derecki et al.2010），或者，引人注目的是，在压力暴露后在脉络丛中（Lewitus et al.2008）。
值得注意的是，中枢神经系统中最常见的胶质细胞类型是星形胶质细胞，星形胶质细胞在维持大脑功能、调节神经传递、代谢和能量供应方面起着关键作用（Q.Wang等人，2017年）。据报道，抑郁症患者的星形胶质细胞密度和数量也有所减少（Rajkowska和MiguelHidalgo，2007年）。
最近使用转运体蛋白18 kDa（TSPO）作为反应性星形胶质细胞和小胶质细胞标记物的人脑成像研究表明，MDD患者的神经炎症增加，抗抑郁治疗可减少这种炎症（Richards et al.2018）。
小结
综上所述，这些发现清楚地表明，抑郁症是一种复杂的精神疾病，与压力适应不良有内在联系，导致HPA轴和免疫系统失调。在过去的几年里，我们已经清楚地看到，这种改变的压力和炎症反应集中在大脑功能上，破坏了正常的神经免疫稳态。
因此，在免疫精神病学领域，以这种改变的应激免疫轴为靶点可能会产生新的抑郁症治疗方法，这一想法引起了极大的热情（Pape et al.2019）。然而，最近一个新的参与者出现了肠道微生物群，它也是压力和炎症的关键调节器，因此它在抑郁症中的作用也正在研究中。
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