(山东师范大学心理学院, 济南 250014)
摘要抑郁具有复杂的、非孟德尔式的多基因遗传模式 , 但是目前多数抑郁的遗传研究集中于考察单个候选基因, 不能全面揭示遗传因素的作用机制。近年来 , 多基因遗传得分研究和基因 .基因交互研究分别为抑郁的多基因累加效应和交互效应提供了新的证据。多基因不仅直接影响抑郁 , 还通过与环境因素的交互作用影响抑郁的发生发展 , 并且这一复杂交互作用存在性别差异。抑郁的内表型研究发现多基因可能通过认知因素、人格、压力荷尔蒙等间接影响个体的抑郁水平。未来研究应更加关注多基因与多种环境因素如何相互作用影响抑郁, 探索多基因遗传机制的性别差异, 考察多基因对抑郁影响随年龄的发展动态变化。
关键词 抑郁; 多基因遗传; 内表型; 性别差异分类号 B845
1引言.
抑郁是一种常见的情绪障碍和心理健康问题,根据其表现特征、诊断标准和严重程度的不同,主要可以划分为3种类型:抑郁情绪(depression mood),主要特征是悲伤、苦恼或烦躁等;抑郁综合症(depressive syndromes),除表现出消极情绪外,还伴随着退缩、注意力涣散等行为特征;重性抑郁(major depression)或者抑郁障碍(depressivedisorder), 除上述特征外 ,同时伴有明显的失眠、厌食等躯体症状(Compas,Ey,&Grant,1993;王美萍,张文新,陈欣银,2015)。此外,由于各种情绪失调障碍间具有较高的共发性,抑郁可能还伴随着焦虑、恐惧和强迫等不同的症状(American Psychiatric Association, 2013)。抑郁测评主要包括对抑郁症的筛查和抑郁严重程度的评价。前者是指根据临床诊断标准 (如美国精神障碍诊断与统计手册第5版, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder-V, DSM-V)对个体是否罹患抑郁障碍进行判断,后者是指使用抑郁测评量表(如流调中心抑郁量表,Center for Epidem iological StudiesDepression Scale, CES-D)对抑郁水平或严重程度(轻度、中度和重度)进行评价(曹丛,陈光辉,王美萍,曹衍淼,张文新,2014)。
在世界范围内,有大约1.2亿人遭受抑郁障碍的困扰。最近的流行病学研究显示一般人群的抑郁发病率为10%~15%(Lépine & Briley, 2011)。抑郁不仅会导致个体的心理失衡、学业失败和社会功能失调(Aronen & Soininen, 2000),而且会给社会和家庭带来巨大的经济负担(Lépine & Briley, 2011)。因此,考察抑郁的致病因素和保护性因素至关重要。近年来,伴随着遗传学技术的进步,探索抑郁的遗传作用机制成为当前研究的热点问题之一。
近十几年的候选基因研究主要关注了参与压力反应过程或者影响抑郁神经递质功能的单个基因位点,并不能全面揭示抑郁产生的遗传机制。早期,对白人抑郁患者的家庭谱系研究发现,抑郁的遗传并不遵循亨廷顿舞蹈症似的单基因遗传模式,而是具有非孟德尔式的、多基因遗传基础(Baker, Dorzab, Winokur, & Cadoret, 1972)。近期,分子遗传学和全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)不仅定位了多种与抑郁密切相关的候选基因(参见综述 Dunn et al., 2011),并且发现多种候选基因间存在复杂的相互作用,共同影响抑郁的发生发展(如 Kaufman et al., 2006; Peyrot et al., 2014)。由此,深入探索多基因间的相互作用成为抑郁遗传机制研究的主要趋势。当前研究最为丰富的是5-羟色胺系统基因(如 5-HTTLPR, serotonin transporter-linked polymorphic region, 5-羟色胺转运体关联的多态性位点)、多巴胺系统基因(如 DRD2, dopamine D2 receptor, 多巴胺 D2型受体)及神经营养因子基因(如 BDNF, brain-derived neurotropic factor,脑源性神经营养因子)与抑郁的关联,本文通过梳理这些多基因研究,分析抑郁的多基因遗传基础及研究结论不一致的原因,探索多基因对抑郁的作用路径,以期增加对抑郁多基因遗传机制的理解。
2抑郁的多基因遗传基础
通过梳理抑郁的多基因遗传研究文献,可以发现多种候选基因不仅直接影响抑郁的发生发展,而且能够调节环境因素与抑郁之间的关联。鉴于此,本文从两个方面归纳分析抑郁的多基因遗传基础:一是多基因与抑郁的关联研究,二是多基因与环境因素对抑郁的交互效应研究。
2.1多基因与抑郁的关联研究
早在20世纪70年代,家庭谱系研究已经发现抑郁具有多基因遗传基础(Bakeret al., 1972)。近几十年神经生化、精神病药理学研究进一步揭示 , 抑郁多基因遗传机制的生物基础是影响一种或多种神经递质系统功能的神经元或受体之间存在相互作用。如有研究发现,5-羟色胺转运体 (serotonin transporters, 5-HTT)功能的抑制可以增加BDNF mRNA表达, 而 BDNF能够激活 5-羟色胺神经元上的 TrkB受体(tropomyosin receptor kinase B, 原肌球蛋白受体激酶 B) (Martinowich & Lu, 2008),进而影响抑郁的发生发展 (Hung, Lin, & Huang, 2010)。基于上述生物基础 , 研究者开展了对调控神经递质功能的多种基因与抑郁的关联研究。
2.1.1基因×基因交互效应
基因×基因交互效应可能发生在同一神经递质系统的相关基因之间。譬如 , Felten, Montag, Markett, Walter和 Reuter (2011)以 1041名白种成人为被试, 采用情感神经科学人格问卷 (Affective Neuroscience Personality Scales)测量被试的消极情绪性得分 (包括恐惧、愤怒和悲伤三个维度 ), 考察了同属多巴胺系统的 COMT基因(catechol-O- methyltransferase, 儿茶酚胺氧位甲基转移酶 )和 DAT1基因(dopamine transporter,多巴胺转运体 )
女性孕期抑郁的研究发现 , 在怀孕 36周时, 只有同时携带 MAOA (monoamine oxidase A, 单胺氧化酶 A)低活性等位基因与 COMT Met/Met基因型的女性才表现出抑郁水平的显著升高(Doornbos et al., 2009)。
对个体消极情绪性各维度 (negative emotionality)的交互效应 , 结果发现同时携带 COMT Val/Val基因型和 DAT1 9R/9R基因型的个体报告了较低的悲伤得分 , 而携带其他 3种基因型的个体之间差异不显著。与此类似 , 一项关于隶属于不同神经递质系统的基因间亦可能存在交互效应。 Roetker等人(2012)对 4811名白人被试的研究发现多巴胺系统候选基因与神经内分泌系统候选基因交互预测个体是否罹患抑郁障碍 , 并且其交互作用存在性别差异。具体表现为:在男性中 , 同时携带 DRD2 C等位基因与 GNRH1 (gonadotropin-releasing hormone 1, 促性腺素释放激素 1型) T等位基因的个体更可能罹患抑郁障碍 ; 而在女性中 , 同时携带 DRD2 TT基因型、 APOC3 (apolipoprotein C-III, 载脂蛋白 C-3) TT基因型和 ACVR2B (activin receptor type-2B, 2B型激活素受体) CC或 TT基因型的个体更可能罹患抑郁障碍。最近, Lekman等(2014)对 1732名重性抑郁患者和 1783名健康成人的研究显示 , 5-羟色胺 2A型受体 (serotonin receptor 2A, 5-HTR2A)基因和 BDNF基因对抑郁存在交互作用的倾向, 同时携带 5-HTR2A A等位基因和 BDNF T等位基因的个体更可能罹患重性抑郁。该交互效应得到了有关情绪障碍神经回路可塑性研究的支持 , 譬如 Mattson, Maudsley和 Martin (2004)的研究指出 5-羟色胺(5-HT)受体的活性可以诱导 BDNF基因转录 , 而 BDNF进一步影响与抑郁密切相关的 5-HT神经元轴突的可塑性。
2.1.2 基因.基因累加效应