新止痛药可以降低药物过量和成瘾风险
SCIENCE 6405 P831
mints 译
通过减慢作用或针对不同的受体，改进的阿片类药物或替代品旨在避免药物滥用。
随着阿片类药物之危机继续肆虐美国社区，科学家和药物公司已加紧努力研发更安全和更不容易上瘾的止痛药。现在，多个研究小组宣称，在研发新型阿片类药物或替代品方面取得了进展，这些药物似乎可以大幅降低缓解疼痛带来的风险，阿片类药物药物成瘾或导致的呼吸抑制风险通常都会导致死亡。
合成阿片类药物的过量使用导致了相关死亡率的上升
在8月底的一次会议和发表的一篇论文中提到的这些研究，大部分都是在动物身上完成的，所以这些实验化合物在获得药物批号之前面还有很多障碍。
然而，这些研究燃起了研究人员探索的希望。“这是令人鼓舞的，”佛罗里达州Jupiter市的Scripps研究所的生物化学家Laura Bohn说。“非阿片类止痛药物的开发确实有着很大的推动力。但是真的很难。”
根据美国疾病控制和预防中心8月的数据估计，美国去年有72000人死于过量服用，这一新的纪录的比2016年增加了近10%。
这一趋势的上升主要是高效力合成的阿片类药物（如芬太尼和卡芬太尼）的过量服用导致的。除此之外，据信210万美国人经常服用过量的阿片类药物，包括天然的吗啡、羟考酮这样的半合成化合物和合成物，如果他们试图戒烟，就会有成瘾的迹象，例如，戒断症状。
阿片类药物是强效的止痛剂，因为它们结合了大脑和脊髓神经元上的一种关键细胞膜蛋白，称为m-阿片受体(MOR)。一旦激活，MOR触发细胞内的“G蛋白”，引发分子级联，从而减轻疼痛。但是传统的阿片类药物还可以激活另一种细胞内蛋白质，b-arrestin2，这种药物导致的呼吸抑制和便秘是最常见的阿片类药物副作用。
几种“倾向性的阿片类药物”，包括一种现在正在接受食品和药物管理局审查的阿片类药物，在减少b-arrestin2激活的同时提供疼痛缓解，但是不清楚它们是否比常规阿片类药物更容易上瘾(Science, 17 November 2017, p. 847)。
在上周举行的美国化学学会的会议上，加利福尼亚州南旧金山的一家生物技术公司Nektar Therapeutics的药物化学高级主管Neel Anand描述了一种或许有所帮助的方法。
Nektar的药物名为NKTR-181，是一种羟考酮，研究人员将称为聚乙二醇的分子尾部与之相连，这是一种延长血液中药物寿命的常用药物策略。
Anand报告说，在动物研究中，NKTR -181穿过血脑屏障的速度比羟考酮慢70倍。NKTR-181缓解疼痛不会激增与成瘾相关的大脑区域中神经递质多巴胺的兴奋，而是触发多巴胺的缓慢释放，产生更平缓、更持久的疼痛缓解和更少的欣快感。
在对600多名服用该化合物的患者的临床研究中，Nektar的研究人员发现，与服用羟考酮的患者相比，成瘾迹象要少得多，副作用也少。
南圣弗朗西斯科Genentech的药物化学家Steven McKerrall说，“作为止痛药，这显然是有效的。他们已经建立了药物自身的缓慢释放。”
但是McKerrall和其他人告诫说，阿片类成瘾者已经找到了抵抗阻止药物滥用的方法，例如，剥开药物颗粒外的衣片。“瘾君子总能找到办法。”Bohn说。
对于加利福尼亚州山景城的生物技术公司Astraea Therapeutics开发的一种化合物来说，他们可能要经历一段艰难的时光，这种化合物能同时命中两个大脑分子。AT-121不仅刺激MOR，而且是一种被称为孤啡肽受体（NOR）的近亲。
Astraea的创始人和首席科学官Nurulain Zaveri表示，AT-121在大脑中激活时，NOR似乎可以抵消MOR。同时，它加强了MOR在中枢神经系统其他地方的止痛活动。这种药物不是第一个同时针对这两种受体的靶向药物，另一种双靶向药物已经进入糖尿病神经痛的三期试验，这种化合物在其他的作用中也会靶向其他受体，动物研究表明它可能具有成瘾性。
Zaveri和美国和日本的学术同事在8月底出版的《科学转化医学》杂志上，报告说，给予AT-121的恒河猴，和给予相同剂量吗啡恒河猴相比，前者的疼痛减轻了100倍。然而，这种药物并没有引发呼吸抑制、成瘾行为，甚至耐受性，随着时间的推移，需要更多的化合物来产生等效于疼痛减轻的理想效果。
Zaveri说，AT-121甚至能抵消（像羟考酮这样的）标准阿片类药物的成瘾。服用羟考酮并训练自我管理药物的猴子在给予AT-121时，它们寻求药物的行为进一步减少。Bohn谈到这种新化合物时说，“看起来很有希望”。
伊利诺斯州埃文斯顿生物技术公司Aptinyx的高级主管Roger Kroes说，完全避免使用阿片类药物受体是另一种具有吸引力的策略，它可以降低成瘾风险，从而减轻疼痛。他在会议上介绍了自己公司的一种化合物NYX-225，这种激活NMDA受体的化合物有助于增强和学习和记忆有关的神经突触。虽然急性疼痛不涉及学习成分，但是人们认为慢性疼痛锁导致长期的神经变化部分来自于NMDA受体。
美沙酮
许多阻断这些受体的著名药物，包括氯胺酮和美沙酮，都可以减轻疼痛，并且比阿片类药物更容易上瘾。但是，这些化合物也会击中其他目标，并有广泛的副作用。然而数据显示，NYX-225更具选择性。在会议上，Kroes报告说，在小鼠和大鼠的临床研究中，该化合物减轻了疼痛，并导致了与学习和记忆相关的神经突触的重塑，其本质是重新排列的神经回路不再习惯于疼痛。
出席会议的马萨诸塞州剑桥市Aptinyx医院的药物化学家Ben Milgram说，结果“非常令人兴奋”。Aptinyx目前正在对糖尿病神经痛和纤维肌痛患者进行NYX-2925的两期临床研究，纤维肌痛是一种肌肉和骨骼的广泛疼痛为特征的疾病。
如果一个药物旨在获得阿片类药物的益处，又没有致命风险的，那么它就很容易失效。在会议上，来自Genentech，Merck & Co. 以及Ammen的研究人员描述了一种化合物，这种化合物被设计成一种能够抑制另一个非阿片受体靶标的化合物，这种蛋白质称为Nav1.7。
尽管药物都发现了他们的目标，并减少了动物的疼痛，但在其他方面的得分却较弱；例如，在有些动物血液中的吸收效果不理想，或者阻断了其他Nav蛋白，从而产生了副作用。尽管如此，随着阿片类药物危机的影响越来越大，即使是初步的好消息也是值得欢迎的。
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