锂盐是“有故事”的药物，包括其偶然被发现，在美国漫长的获批过程，以及目前围绕其双相障碍治疗地位的争议。然而毫无疑问的是，锂盐改变了精神科的进程。
一篇近期发表于Prim Care Companion CNS Disord.的文章中，美国南佛罗里达大学Mark L. Ruffalo对锂盐治疗在精神科中的历史进行了回顾，以下为主要内容：
锂盐在精神科药物中自有其一席之地。作为一种天然金属盐，锂盐被视为“奇迹之药”及双相障碍治疗的金标准。尽管早在19世纪中叶，精神科就有使用锂盐的记载，但锂盐发现者这一桂冠通常归属于澳大利亚精神科医师John Cade，他在1949年引进锂盐治疗躁狂。21年后，锂盐获美国食品药品管理局（FDA）批准上市。近些年来，尽管锂盐仍是针对双相障碍疗效最好的药物之一，但其地位正在受到更新的、商业利益更丰厚的“心境稳定剂”的威胁。
曾是抗痛风药物
事实上，锂盐最早的医疗用途是治疗痛风。1847年，英国内科医师Alfred Baring Garrod在其痛风患者的血液中发现了尿酸，于是开始研究使用锂盐治疗痛风，并在1859年发表了相关论文。这些工作促使锂盐得到了广泛的临床应用。到上世纪三十年代，各式各样的含锂产品遍布市场，用于控制肾结石及所谓的“尿酸体质”。
锂盐最早跟精神科搭上关系可能要追溯到1870年。在大西洋的另一边，美国费城神经科医师Silas Weir Mitchell建议将溴化锂作为抗惊厥药及助眠药，随后推动该药治疗“一般性的紧张不安”（general nervousness）。1871年，纽约Bellevue医学院教授William Hammond首次推荐使用锂盐治疗躁狂，并表示：
“最近，我在使用溴化锂治疗急性躁狂病人。相比于其他任何药物，这个药更令我满意，可以有效减少脑血管的血流量，并消除任何可能存在的神经兴奋。”
大约同一时期的丹麦，精神科医师Frederik Lange也开始使用锂盐，但目的有所不同——预防内源性抑郁。最终共有35名患者使用了碳酸锂。Frederik Lange的兄弟、哥本哈根大学病理学教授Carl在19世纪中叶首次将锂盐引进丹麦，但他本人少有相关论著。丹麦及美国人针对锂盐的早期工作很快被忘却，毕竟锂盐当时的主业仍是治疗痛风。
事实上，20世纪前50年，精神科文献几乎完全没有提到锂盐。
登上精神科舞台
终于，John Cade发掘了锂盐作为精神科药物的应用价值。这一创举成为锂盐历史的分水岭，也永远改变了双相障碍及其他一系列精神障碍的治疗。事实上，他的研究是在澳大利亚农村的一个小医院里完成的。Cade猜测，躁狂患者的“精神病性兴奋”可能由某些与尿酸相关的临床状况所导致。使用柠檬酸锂和碳酸锂治疗10名患者后，其中一些患者的应答情况好到令人难以置信，甚至在住院多年后恢复了正常的功能水平。
John Cade
1949年，Cade的原创研究发表于非著名学术期刊Med J Aust。该研究后来成为整个精神病学历史上引用最为广泛的文章之一，但在当时并未引起很大注意；部分原因在于，大家的关注点在另一项研究上：针对心力衰竭患者，氯化锂未能成功替代氯化钠。
尽管当时反响不大，但幸运的是，澳大利亚及法国的一些研究者沿着Cade的道路继续走了下去，并发现锂盐针对急性躁狂确有奇效。真正的突破发生于1952年，丹麦精神科医师、奥胡斯大学精神科门诊主任Erik Stömgren阅读了Cade的研究，并建议其同事Mogens Schou开展一项锂盐治疗躁狂的随机对照研究。当时，随机对照研究的理念刚刚进入精神科药物试验，而Schou所采用的随机化分组方法也相当原始——抛硬币。研究结果发表于一本英国期刊，其结论为：
“针对双相障碍，锂盐治疗似乎是电休克治疗之外的又一种有效的治疗手段：很多患者可以在维持剂量下保持正常状态。”
Schou的研究发表后，很多国际药物研究如雨后春笋般涌现出来。此时，一个问题出现了：尽管疗效确凿，但锂盐的使用难度颇高，且无法获得血锂浓度。不过很快，1958年Coleman光度计的问世使得精确测定血锂水平成为可能，也为锂盐进入精神科临床开启了一扇大门。
锂盐在美国
Shorter指出，美国在锂盐治疗方面属于“晚进早出”。锂盐在其他国家的使用早已如火如荼，而直到上世纪六十年代，美国才对锂盐产生了兴趣。目前针对双相障碍患者，美国是世界上少有的使用丙戊酸盐及抗抑郁药远远多于锂盐的国家之一。在Samuel Gershon从澳大利亚墨尔本大学来到美国后，1960年，Gershon和Arthur Yuwiler发表了北美地区第一篇关于锂盐的文章。据报道，Gershon的工作激起了明尼苏达州Rowell实验室针对锂盐商业价值的兴趣。1963年，Gershon搬到了密苏里大学，随后来到了纽约医学院，并在那里成为锂盐领域的著名研究者。
Dr. Fieve at his office in 1980
Gershon将锂盐引进美国后，多名优秀的精神科专家在上世纪六十年代针对锂盐开展了研究。在William Bunney和Frederick Goodwin的领导下，国家精神卫生研究所（NIMH）对其中很多研究进行了支持。锂盐领域的美国研究者中，最有名的可能是Ronald Fieve：上世纪六十年代中叶，他将纽约州立精神科研究所发展为锂盐研究中心，并在1966年发表了一项影响力很大的开放标签研究。值得一提的是，50年后的今天，Fieve仍奋战在精神科临床一线；并且，正是他将双相障碍 II 型的概念引入精神科。
当时锂盐也有一些唱衰者，主要是Maudsley医院；然而，随着对照研究证据的累积，唱衰者的声音逐渐微弱下去。1963年，英国Hellingly医院的Ronald Maggs开展了首项锂盐随机安慰剂对照研究，并得到结论：“锂盐在急性躁狂期内有使用价值。”其他医院也进一步开展研究，提示锂盐可有效治疗急性期躁狂及预防复发。
一方面，研究者在标准化药物试验中不断考验着锂盐；另一方面，在FDA尚未正式批准锂盐上市的情况下，美国很多精神科医师已经开始处方锂盐，即所谓的“地下锂盐”（lithium underground）。锂盐在其他很多国家已经上市，如1961年法国批准葡萄糖酸锂上市，1966年英格兰批准碳酸锂上市，1967年德国批准醋酸锂上市，1970年意大利批准谷氨酸锂上市。等到1970年FDA批准锂盐上市，美国成为世界上第50个批准锂盐上市的国家。事实上，FDA内部当时仍存在疑虑，是FDA神经精神药理学部主任Merle Gibson最终促成了批准。此外，精神科医师Paul Blachly曾发表公共演讲，称即便FDA不批准锂盐上市，他也会给病人开这个药，这也很可能推动了批准进程。据说，Gibson还延缓了Rowell实验室的新药申请进程，进而给了GSK和辉瑞推出自家锂盐产品的机会。
FDA批准后，有研究试图探讨锂盐对双相抑郁发作的预防效应。尽管这一适应证并没有获得FDA批准，但已有大量证据支持锂盐在抑郁管理中的角色。1975年，FDA在进一步研究后批准锂盐用于躁狂发作的预防。1995年，耶鲁大学Dennis Charney在FDA精神药理学专家委员会会议中指出：
“锂盐的神奇之处并不在于能治疗急性躁狂，抗精神病药甚至高剂量的苯二氮䓬也可以做到。关键在于，锂盐可以预防躁狂复发。”
结语
除了电休克之外，锂盐仍是整个精神科领域最有效的单一治疗手段。其副作用可以得到很好的管理，很多患者在数十年来使用低剂量锂盐维持治疗且状态良好。躁狂的治疗及抑郁的长期管理中，锂盐治疗的收益不容忽视。
然而在1995年，雅培实验室旗下的丙戊酸盐获FDA批准治疗躁狂后，人们逐渐从锂盐转向心境稳定剂。事实上，早在上世纪八十年代末，抗癫痫药丙戊酸盐针对躁狂的超适应证应用即愈发广泛；1995年，哥伦比亚大学直接关闭了锂盐门诊。精神科新人越来越不会使用锂盐，很多人一用锂盐就感觉很别扭。
锂盐之所以被逐渐被弃用，是不是主要因为钱，这是个问题；但很明显，不是因为人们发现了更有效的治疗手段。
文献索引：Ruffalo ML. A Brief History of Lithium Treatment in Psychiatry. Prim Care Companion CNS Disord 2017;19(5):17br02140
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