新止痛药可以降低药物过量和成瘾风险
SCIENCE 6405 P831
mints 译
通过减慢作用或针对不同的受体,改进的阿片类药物或替代品旨在避免药物滥用。
合成阿片类药物的过量使用导致了相关死亡率的上升
然而,这些研究燃起了研究人员探索的希望。“这是令人鼓舞的,”佛罗里达州Jupiter市的Scripps研究所的生物化学家Laura Bohn说。“非阿片类止痛药物的开发确实有着很大的推动力。但是真的很难。”
根据美国疾病控制和预防中心8月的数据估计,美国去年有72000人死于过量服用,这一新的纪录的比2016年增加了近10%。
阿片类药物是强效的止痛剂,因为它们结合了大脑和脊髓神经元上的一种关键细胞膜蛋白,称为m-阿片受体(MOR)。一旦激活,MOR触发细胞内的“G蛋白”,引发分子级联,从而减轻疼痛。但是传统的阿片类药物还可以激活另一种细胞内蛋白质,b-arrestin2,这种药物导致的呼吸抑制和便秘是最常见的阿片类药物副作用。
几种“倾向性的阿片类药物”,包括一种现在正在接受食品和药物管理局审查的阿片类药物,在减少b-arrestin2激活的同时提供疼痛缓解,但是不清楚它们是否比常规阿片类药物更容易上瘾(Science, 17 November 2017, p. 847)。
在上周举行的美国化学学会的会议上,加利福尼亚州南旧金山的一家生物技术公司Nektar Therapeutics的药物化学高级主管Neel Anand描述了一种或许有所帮助的方法。
Nektar的药物名为NKTR-181,是一种羟考酮,研究人员将称为聚乙二醇的分子尾部与之相连,这是一种延长血液中药物寿命的常用药物策略。
Anand报告说,在动物研究中,NKTR -181穿过血脑屏障的速度比羟考酮慢70倍。NKTR-181缓解疼痛不会激增与成瘾相关的大脑区域中神经递质多巴胺的兴奋,而是触发多巴胺的缓慢释放,产生更平缓、更持久的疼痛缓解和更少的欣快感。
南圣弗朗西斯科Genentech的药物化学家Steven McKerrall说,“作为止痛药,这显然是有效的。他们已经建立了药物自身的缓慢释放。”
但是McKerrall和其他人告诫说,阿片类成瘾者已经找到了抵抗阻止药物滥用的方法,例如,剥开药物颗粒外的衣片。“瘾君子总能找到办法。”Bohn说。
对于加利福尼亚州山景城的生物技术公司Astraea Therapeutics开发的一种化合物来说,他们可能要经历一段艰难的时光,这种化合物能同时命中两个大脑分子。AT-121不仅刺激MOR,而且是一种被称为孤啡肽受体(NOR)的近亲。
Astraea的创始人和首席科学官Nurulain Zaveri表示,AT-121在大脑中激活时,NOR似乎可以抵消MOR。同时,它加强了MOR在中枢神经系统其他地方的止痛活动。这种药物不是第一个同时针对这两种受体的靶向药物,另一种双靶向药物已经进入糖尿病神经痛的三期试验,这种化合物在其他的作用中也会靶向其他受体,动物研究表明它可能具有成瘾性。
Zaveri说,AT-121甚至能抵消(像羟考酮这样的)标准阿片类药物的成瘾。服用羟考酮并训练自我管理药物的猴子在给予AT-121时,它们寻求药物的行为进一步减少。Bohn谈到这种新化合物时说,“看起来很有希望”。
记忆有关的神经突触。虽然急性疼痛不涉及学习成分,但是人们认为慢性疼痛锁导致长期的神经变化部分来自于NMDA受体。
伊利诺斯州埃文斯顿生物技术公司Aptinyx的高级主管Roger Kroes说,完全避免使用阿片类药物受体是另一种具有吸引力的策略,它可以降低成瘾风险,从而减轻疼痛。他在会议上介绍了自己公司的一种化合物NYX-225,这种激活NMDA受体的化合物有助于增强和学习和美沙酮
许多阻断这些受体的著名药物,包括氯胺酮和美沙酮,都可以减轻疼痛,并且比阿片类药物更容易上瘾。但是,这些化合物也会击中其他目标,并有广泛的副作用。然而数据显示,NYX-225更具选择性。在会议上,Kroes报告说,在小鼠和大鼠的临床研究中,该化合物减轻了疼痛,并导致了与学习和记忆相关的神经突触的重塑,其本质是重新排列的神经回路不再习惯于疼痛。
如果一个药物旨在获得阿片类药物的益处,又没有致命风险的,那么它就很容易失效。在会议上,来自Genentech,Merck & Co. 以及Ammen的研究人员描述了一种化合物,这种化合物被设计成一种能够抑制另一个非阿片受体靶标的化合物,这种蛋白质称为Nav1.7。
尽管药物都发现了他们的目标,并减少了动物的疼痛,但在其他方面的得分却较弱;例如,在有些动物血液中的吸收效果不理想,或者阻断了其他Nav蛋白,从而产生了副作用。尽管如此,随着阿片类药物危机的影响越来越大,即使是初步的好消息也是值得欢迎的。www.psychspace.com心理学空间网