《时代》杂志：为何基因不能决定人类的命运？
瑞典北部偏远地区，积雪覆盖，似乎很难和前端科学—遗传学有联系。该国最北部的一个县城北博滕（Norrbotten），几乎人迹罕至，平均每平方英里仅有六人。虽然人口稀薄，却蕴藏着丰富的人类基因密码。
19世纪的北搏腾，与世隔绝。人们靠天吃饭，如果遭遇歉年，就得挨饿受罪。年成的好坏，没有任何先兆，也无法预测。比如说，1800，1812，1821，1836和1856，农作物几乎颗粒无收，生存环境极端恶劣。而1801，1822，1828，1844和1863年，却是五谷丰登，饫甘餍肥。
早在20世纪80年代，拉斯.奥雷.本内博士（Lars Olov Bygren），预防保健专家，就想探索丰年和歉年对该地区儿童的长期影响，不仅仅孩子本人，还包括他们的后代。本内现供职于瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institute）。他随意选取了99名1905年在北搏腾奥佛卡利克斯教区（Overkalix parish）出生的孩子作为研究样本，通过详尽的历史档案，一直追溯到他们的父母以及祖父母。本内和其他两位同事确定了孩子父辈们和祖父辈们年轻时的食物供给情况。
同时，他们四处收集材料。有资料说，子宫发育不仅影响胎儿成长，也影响着成年后的健康。本内深深地被吸引了。1986年，柳叶刀刊发了长达两页具有突破性的科学论文：如果孕妇营养不良，孩子成年后患血管疾病的风险明显高于平均水平。本内还想知道影响是否早在怀孕前就开始了。父母年轻时的经历是否能改变遗传呢？
当时，这种想法似乎冒天下之大不韪。毕竟，多年来，主流生物学，一直向我们灌输，不管行为习惯如何，不管后果如何（比如破坏短期记忆，肥胖导致死亡加速等），但真正的基因（DNA）不会被改变，换句话说，一旦我们有了孩子，孩子的基因，仍是一张白纸，所有不良后果，全都一笔勾销。
更为重要的是，环境对物种的作用力通常不会很快显现。查尔斯.达尔文的物种起源，去年11月刚刚庆贺过150岁生日，教导我们进化需历经数代和数百万年的自然选择。但是本内和其他科学家收集的大量历史史实显示极端的环境条件（比如濒临饿死）会在人类卵子和精子的遗传物质上留下深深的印痕。基因标记会在短时间内将新特性传递给下一代。
比如，本内研究显示，奥佛卡利克斯教区那些赶上丰年的幸运男孩们——从正常饮食到暴饮暴食——其儿孙辈会折寿许多，和经历荒年的男孩们子孙相比，平均寿命要减少6年多。本内的这项研究成果发表在2001年荷兰Acta Biotheoretica杂志上。在考虑社会经济变化因素后，寿命差距上升到惊人的32年。本内 援引了同事提供的北搏腾其他地区的资料，显示女孩也适用。简而言之，经历过丰年海吃海喝的年轻人，产生了类似生物链的效应，即他们的后代要比他们早逝几十年。这可能吗？
认识外基因（epigenome）
要知道问题的答案，就不能单单从自然环境和后天养育入手。本内收集整理的数据——以及其他科学家20多年来地孤军奋战——诞生了一门新学科——实验胚胎学。该学科主要研究基因变化，在不改变遗传密码的前提下，新特性如何成功潜入下一代。基因表达模式（patterns of gene expression）受细胞物质外基因所控。外基因，高于基因，通俗点说，基因之外（前缀epi-，意即上面）。正是这些外基因“标记”，发出指令，控制基因开关。通过外基因标记（epigenetic marks）作用于基因，环境等后天因素比如饮食，压力，孕期营养，就会影响下一代。
实验胚胎学传递出的消息，让人喜忧参半。先说说坏消息，有证据表明，生活习惯比如吸烟，暴饮暴食会改变DNA外的外基因标记，使得肥胖基因占据主导地位，而长寿基因则退居末位。我们都清楚，抽烟或者肥胖，健康受损，缩短生命。但这些不良影响也会波及后代，增加患病和早逝风险，即使他们尚未出生，也越来越有明朗。
好消息就是科学家正在尝试控制外基因标记，开发一种能抑制坏基因，激活好基因的药物。2004年，美国食品及药物管理局（FDA）首次批准了一种外基因药物。氮杂胞苷（Azacitidine），用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）,一种罕见的恶性血液肿瘤。该药通过外基因标记不断激活血液母细胞基因，提高该组基因的主导地位。据总部设在新泽西州的Celgene公司介绍，MDS重症患者服用氮杂胞苷后，平均能多活两年，而采用传统疗法的患者，存活期只有15个月。
自2004以来，FDA已批准其他三种外基因药物，工作原理都是通过激活肿瘤抑制基因，冻结肿瘤。对于进行中的外基因研究，我们寄希望于只要轻触生化按钮，基因就能清楚如何抵抗疾病入侵—包括癌症，精神分裂症，孤独症，老年痴呆症，糖尿病等—让坏基因去冬眠吧！最终，我们就有了自己的王牌，可以叫板达尔文。
颇为有趣的是，科学家早在上世纪70年代就知道外基因标记，但直到90年代末期，外基因现象还被视作DNA的余兴节目。说实话，外基因标记的重要地位，从未被忽视。毕竟脑细胞和肾细胞的DNA完全一致，却如此不同。科学家也早就清楚，当外基因在遗传过程对基因进行取舍时，在子宫中孕育的新生细胞就会不同。
最近，科学家越发意识到实验胚胎学能够说明传统遗传学不能解释的某些科学奥秘。比如为什么同卵双胞胎，一个有躁郁症或者哮喘，而另一个却若无其事？为什么患孤僻症的男孩是女孩的四倍呢？为什么北搏腾地区饮食的两级分化也会导致寿命发生巨大变化呢？以上种种，基因或许都相同，但显然基因表达模式发生了偏差。
生物学家打了一个比喻：如果基因是硬件，那么外基因就是软件。“如果我愿意，我可以在苹果机上运行Windows。他们芯片都相同，好比基因都相同，但是软件不同，结果就完全两样了。
如何孕育一个健康的鼠宝宝
实验胚胎学听起来博大精深，但它的化学机制相当简单。达尔文告诉我们基因进化需历经数代，而研究人员发现只有增加一组甲基，就能改变外基因。甲基是有机化学的基本单位：一个碳原子连接三个氢原子。甲基附加到基因上某个特殊点的过程，称为DNA甲基化。
DNA甲基化具有改变生物物理特性的重要功能，早在70年代就曾有人提出。但是，直到2003年，杜克大学（Duke University）的肿瘤专家Randy Jirtle和博士后学生罗伯特.沃特兰（Robert Waterland）撩开了DNA甲基化的神秘面纱，人们才有幸一睹芳容，无不为之惊叹。那年，他们用刺鼠做实验，测试刺鼠基因调节——一种刺鼠独有的基因，能产生黄色皮毛，但也增加肥胖和糖尿病风险。其中一组怀孕刺鼠的饮食富含维生素B(叶酸和B12),而另一组基因完全一致的怀孕刺鼠，并没有给与产品营养加强。
维生素B扮演了甲基捐赠人的角色：他们提供的甲基，附着在刺鼠基因之外，改变基因表达模式。这无需改变刺鼠的DNA结构—仅需补充一定的维生素B——刺鼠妈妈就有了一个健康的鼠宝宝，体毛和体重都很正常，但却远离了糖尿病。
其他研究也表明环境控制着基因表达。比如说，果蝇接触格尔德霉素（geldanamycin），眼睛上就会长出一个不同寻常的瘤，这种变异现象至少会遗传到至13代（第2代到第13代，都没有直接接触这种药物）。蛔虫在喂食了某一种细菌后，关闭绿色荧光蛋白选项，更显矮矮胖胖，新特性至少延续40代——数据援引美国生物学季评，Eva Jablonka（实验胚胎学先锋）和Gal Raz（特拉维夫大学学者（Tel Aviv University））合作完成的科学论文。他们一共列举了100种外基因遗传。
外基因改变是否会一直持续呢？或许会吧。我们要牢记外基因不是进化。它不改变DNA结构。外基因改变是受环境压力后的生物反应。这种应急反应经外基因标记，能延绵很多代。但一旦环境压力因素被移除后，外基因标记将逐步消减，而DNA密码历经时间变迁后，又重新回到原来的轨道。当前，只有经过自然选择，基因才会发生质的变化。
即使外基因干预不能永久遗传，其巨大能量不容小觑。2009年2月，神经学科杂志（the Journal of Neuroscience）刊发了一篇论文，指出即使如记忆那样复杂的生理心理过程，通过对上一代的外基因调控，下一代记忆能力也会有进步。论文描述了塔夫斯大学（Tufts University ）生物化学家Larry Feig的一次鼠类实验。有遗传性记忆障碍的老鼠，从小在有玩具的环境中长大，加强运动和特别照料。实验证明，借助外基因干预，显著改善长时程增强（LTP），虽然不再对他们的子孙特别照顾，记忆力也有了明星提高。LTP是一种重要的神经传递形式，记忆形成的关键，
这就很好地解释了科学家为啥对外基因如此兴奋，甚至略显亢奋。科普作家戴维.申克（David Shenk）在其即将发行的新书我们都是天才，是什么误导了我们？（The Genius in All of Us: Why Everything You've Been Told About Genetics, Talent and IQ Is Wrong）写到：实验胚胎学就是一名好的引座员，以“新模式”向我们展示了“先天和后天”之争的真相。他称外基因“或许是遗传学自发现基因后，另一项最重要的发现。”
遗传科学家已承认我们之前或许怠慢了早期的自然主义者，他们对现代实验胚胎学的创建功不可没。饱受达尔文主义者诟病的拉马克.詹•巴帕梯斯特（.Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829)）主张进化有可能发生在一两代之内。他推定由于环境因素和选择倾向，动物们终生都在与时俱进。最有名的一个例子就是长颈鹿脖子如此长，是因为他们的先祖为了够着高处营养丰富的树叶。
相反，达尔文认为进化不是出自物种改善条件的良好愿望，而是残酷的，公平的自然选择结果。据达尔文理论，长颈鹿几千年来的长脖子，是由于长脖子基因在漫长的演变过程中，逐渐占据上风。其时，达尔文要比拉马克足足年轻了84岁，更有能力的科学家，他赢得了胜利。然而，随着外基因学的创立，科学家不得不重新审视拉马克当年的思想火花。
揭秘奥佛卡利克斯
很显然，19世纪北搏腾丰年和歉年导致了该地区人口外基因改变，这点早在2000年初本内已经很清楚。但是他不清楚它的作用原理。有次，他偶然看到马库斯.彭布雷博士（Dr. Marcus Pembrey,）一篇名不见传的科学论文。彭布雷博士是伦敦大学学院著名遗传学家。
该论文发表在意大利期刊（Acta Geneticae Medicae et Gemellologiae,）。彭布雷博士这篇论文现被认为实验室胚胎学上一份开创性文献，然而当时却是饱受争议，主流学术期刊都拒绝发表该论文。虽然，他是一名坚定的进化论者。在这篇论文里，他用现代实验胚胎学的观点质疑达尔文：如果环境压力和工业社会变革的力量越来越强大，进化要求基因迅速做出反应，情况会如何？如果基因顺应进化需求，无需数百年和世世代代的演变，数代之内就发生改变，情况又会如何？
缩短的时间表意味着基因本身并没有充足时间变化。但彭布雷推测外基因标记可能会有调整。但他不知如何验证这个伟大的设想，论文发表后，就被束之高阁了。。但是2000年5月，他意外地收到了本内的一封电子邮件——而之前，他一点都不清楚在奥佛卡利克斯地区进行的调查。两个人很快一见如故，惺惺相惜，着手讨论如建实验平台，揭秘奥佛卡利克斯。
彭布雷和本内知道，他们得重现奥佛卡利克斯环境，问题是有谁愿意充当这样的志愿者呢？一组食不果腹，另一组暴饮暴食。而且没人希望60年后再验证结果。幸运的是，彭布雷有机会利用另一组宝贵的遗传数据库。他曾经长期担任埃文纵向研究父母与孩子（ALSPAC）董事会成员。创建人Jean Golding是彭布雷的朋友，某大学的流行病学家。ALSPAC一直关注了1991-1992年出生的孩子和其父母。为了这次研究，他们共招募了14024名孕妇——70%来自布里斯托尔地区，并且在其为其20个月的招募期都怀孕了。
自ALSPAC项目成立后，志愿者（家长和孩子）每年都要接受全面的医学测试和心理测试。最近，我遇到了其中一名志愿者，项目成立之初，他还是婴儿，现在都17岁了，非常健壮。随同医生为他量了量身高（178厘米，即5英尺8，不包括高耸的金色头发），左腿骨的骨密度为1.3克/平方厘米，高于平均水平），我们还检查了他的其他身体体征。
收集这些数据的最初目的就是为了揭示个人基因类型和环境压力相结合后，对健康和发育的影响。ALSPAC数据提供了一些非常重要的见解：不断上升的花生过敏，含有花生油的婴儿润肤露可能脱不了干系。孩子的哮喘病，与母亲怀孕期间的高度焦虑有关。过分干净的小孩患湿疹风险较高。
彭布雷博士，本内和Golding——如今已经在一起工作了——他们利用这些数据， 2006年在欧洲人类基因学杂志（European Journal of Human Genetics）上联合发表了一篇迄今为止外基因研究领域里最有突破性的论文。它指出14024名父亲中，有166名父亲承认11岁前，即青春发育期前，他们就开始吸烟了。男孩青春期前，雄性基因遗传还未显现，因为他们还不能形成精子。（而女孩就不同了，卵子与生俱来。）这说明青春期前后是外基因改变的重要阶段：如果环境因素欲作用于Y染色体的外基因，什么时间进行基因干预比较合适呢，而不是说等精子形成后再调整。
他们三人仔细研究了166名早期吸烟者儿子的资料，结果发现他们9岁前的体重指数要明显高于其他同龄孩子。这也意味着他们成年后，肥胖和其他健康问题的风险高于其他人。寿命也非常有可能缩短，和奥佛卡利克斯地区暴饮暴食的后代会有相仿的命运。“ALSPAC和奥佛卡利克斯都具有发育敏感期和性别差异性的共同特征，从侧面证实了他们的假想：祖先环境因素会沿父系一代遗传。”换句话说，你10岁做出一个愚蠢的决定，都有可能改变外基因。如果那时你就开始吸烟，你不仅犯了一个医学错误，更是一个灾难性的遗传错误。
探索实验胚胎学的潜力
如何利用外基因善呢？2008年美国国立卫生研究院（NIH）宣布投资1.9亿美元建立一个多功能实验室，便于国民了解“外基因何时，如何控制基因。”
2008年10月，美国国立卫生研究院开始兑现诺言。圣地亚哥外基因研究中心（科学家协同工作的网络新兴平台）和加州索尔克研究院（the Salk Institute）的高级研究机构拉霍亚（La Jolla,）联合宣布——他们已经成功绘制了“人类外基因详细地图”。
宣言有点夸张了。事实上，科学家仅仅绘制了两种细胞外基因的某一部分而已。（胚胎干细胞和另一种基本细胞纤维原细胞）。据索尔克研究院的生物学家埃克（Ecker,）说，人体至少有210种细胞类型，甚至更多。所以，埃克认为国立卫生研究院的1.9亿和工程浩大艰巨先比，简直是“九牛一毛”。
还记得人类基因计划吗？该计划2000年3月已经完成，他们发现人类基因里至少有25000种基因，绘制所有的基因图大概需要30亿美元。 而人类外基因包含的基因标记，目前尚未探明，数量之大，完全超出了想象。这个数字可是以百万计的。一张完整的外基因地图还要求计算机能力有重大突破。一旦完成外基因计划（欧洲已经开始了），人类基因计划看起来就像15世纪的孩子用算盘做数学作业，非常小儿科了。
实验胚胎学潜能是非常惊人的。几十年来，我们受制于达尔文进化论，一路走来，跌跌撞撞。我们一直以为，DNA,，是铁一般的代码，我们撼动它。但是，我们可以想象一下我们是DNA的修补大师，DNA听命与我们。破译外基因密码还任重而道远，但是我们相信外基因时代已经来到。
