创伤后应激障碍(PTSD)最先由美国精神病协会于1980 年在DSMIII进行首次定义。DSMIV(Amercian Psychiatric Association,1994)的定义是:经历过严重的创伤事件并具有以下的特征性症状持续1个月以上者:(1)重新体验创伤事件(包括梦境中重现全部或部分)。(2)回避与事件有关的任何刺激并出现广泛的麻木反应(表现为感觉麻木,情绪麻痹)。(3)多种形式的情绪性及生理性唤起(各种形式的睡眠障碍最常见,也表现为作业困难,易激惹及紧张;灾难性事件的滞后和或延长反应导致稳态失衡和心身障碍)。[1]常见于残酷的战争、灾难事故、暴力伤害的身受或目击着;表现的症状为反复出现创伤体验,持续地警觉性增高或回避,也可表现为普遍性的反应麻木。
从PTSD的定义可以得出PTSD的特点:①长时间不能从创伤中恢复。②部分混乱的感官印象和凌乱片段的回忆,表现为反复“闪回”。③分离(dissociation)症状以及躯体化。很明显这些现象是因为中枢神经系统对应激信息的记忆过程出现了障碍,使条件化的恐惧反应难于抑制或过分抑制所致。目前关于其产生机制包括以下方面:
一、脑内的记忆系统紊乱
在讨论PTSD的神经生物学基础时,我们先回顾正常的脑内记忆系统和其工作模式。神经生理学和神经心理学的研究指出,高等哺乳动物脑内至少有两个主要的与记忆相关的系统[2]:一个系统与边缘系统为主要环节,与认知性记忆有关;另一个系统以基底神经节为主要环节,与习惯的获得和适应性反应的记忆有关。前者是陈述性记忆的神经回路,后者是非陈述性的神经回路。这两个系统要进入运作状态均需要来自大脑皮层的输入,被感觉刺激激活的大脑皮层感觉区通常充当触发记忆启始的角色,从初级感觉投射区出发至少形成两条通路:一条通向背侧,与额叶的运动系统相连接,另一条通向腹侧,与颞叶的边缘系统相连接。陈述性记忆的神经回路是视觉信号从视网膜经外膝体到达视皮层,在皮层视觉信号需经多级神经元的处理加工才能被识别。除初级皮层 V1外,还要经V2,V3和V4等高级的视皮层的整合,再到颞叶以完成更为复杂的视觉信号的识别。然后经颞下回与边缘系统连接进入回忆回路。边缘系统主要包括外嗅和内嗅皮层、杏仁复合体、海马结构和旁海马回。这些内侧颞边缘结构直接发出投射到丘脑内侧核团(包括背内侧核和前部核团的巨细胞部分),同时也可以经终纹的床核和乳头体间接投射到上述丘脑内侧核团。丘脑内侧核团再投射到额叶的腹内侧部分,包括眶额皮层,内侧前额叶以及扣带皮层。边缘系统的这三个部分即内侧颞叶、内侧丘脑和腹内侧额叶是认知性记忆(也就是陈述性记忆)回路中三个关键性环节。在猿猴上的试验结果证明,损坏其中一个环节,动物即不能完成带有认知性记忆的任务操作[3]。边缘系统的这三个部分又是通向基底前脑胆碱能系统的闸门,而基底前脑胆碱能系统被认为是另一个对认知性记忆十分重要的脑结构[4]。胆碱能系统与边缘系统有双向的联系,并可投射到大脑皮层的广泛区域,这样就形成了一个陈述性记忆的神经回路。在这个记忆回路中,丘脑是外界感知信息进入大脑的闸口;杏仁体是边缘系统的一部分,与情绪的加工处理和回忆有关。在这里,信息的“重要性”将被评估,并由此激发焦虑、逃跑、抗争等等情绪和行为;海马也是边缘系统的一部分,负责与时间和空间有关信息的摄取和回忆。可以认为它是大脑的资料库,其信息分门别类排列,不带情绪色彩,装载“实质性信息”。额叶主要负责多种信息的整合,以及对未来行为的计划。由于它同时能够提供对过去信息的回忆,因此也是对未来进行计划的平台。
W.J.Jacobs and J.Metcalfe[5]运用“热系统/冷系统(Hot system/Cool system)”来解释应激压力状态下的记忆工作模式,“冷整合系统”指海马记忆系统的记录和拷贝是客观的,程序化的以自我传记的形式进行空间和时间的储存;它的整合是完整的、中立的、信息化的,易于控制的程序,且是整体的。相反,热整合系统”指杏仁核则是直接的,快速,非常情绪化且不可逆转,碎片状;其记忆是被刺激驱使且完全是一种重温的迹象,就象简单的回应。(De Kloet et al 1993)[25]研究指出热系统/冷系统对于越来越增加的应激反应是不同的:在低水平的应激反应时,在海马的盐皮质激素受体产生增加适应应激反应,但在高水平的应激反应时,糖皮质激素受体的连续占有盐皮质激素受体的结合点导致海马变得不反应,甚至在更高的应激反应时变得功能紊乱;而热系统对于不断增加应激反应,表现为简单的反应增加。因此,在创伤压力水平下,冷系统变得功能紊乱而此时热系统变的高反应,这就意味着内在编码在这种条件下变得碎片状,而不是空间时间的整合,充实完整和连贯的。但是同时在正常应激反应时对杏仁体起抑制作用的负反馈系统在病理性应激中的变化如何呢?
二、记忆的印痕与中枢神经系统的突触可塑性(LTP)
研究表明,正常的记忆印痕形成和学习与长时程突触增强(LTP)有关[6]。在海马的传人纤维及海马的内部环路主要形成三个兴奋性突触连接系统:来自眶回的前穿质(perforant path,PP)→海马齿状回的CA4颗粒细胞;颗粒细胞发出的苔状纤维(mossy fiber)→CA3锥体细胞; CA3锥体细胞发出的Schaffer侧支→CA1锥体细胞。研究发现;在CA4,CA1和CA3神经原附近记录到按刺激强度分级的诱发电位,形成LTP。诱导LTP的两个主要因素是强直刺激的频率和强度,一定强度的刺激可提高单个刺激引起的EPSP的幅度,而一定频率的刺激可使EPSP产生叠加效应,作用的结果使突触后膜的去极化达到一定程度,使位于NMDA受体通道内阻止Ca2+内流的Mg2+ 移开,这样当递质与NMDA受体结合后,通道打开,Ca2+内流,胞内Ca2+浓度升高,继后触发一系列生化反应,改变膜的性质,导致LTP产生。Ca2+在LTP诱导过程中起着重要作用,在低 Ca2+溶液中不能诱导产生LTP效应,高浓度的 Ca2+可直接诱导LTP及增强诱导的效果。但是过高的Ca2+浓度会造成海马的损伤,分子生物学的动物实验显示[7]:阈下刺激组实验动物电刺激停止后72小时内海马细胞钙超载。细胞内游离Ca2+浓度持续增高,可促使大量Ca2+沉积于线粒体,导致其氧化磷酸化电子传递链脱藕联,ATP合成障碍,致使神经细胞内离子浓度异常而严重影响神经元兴奋性[8];同时,细胞内游离Ca2+浓度持续增高还可以通过与Ca2+结合蛋白结合而引发多种神经毒性作用,而且在突触后兴奋性传导、Ca2+内流诱发的突触活动性改变以及活动依赖性核基因长时程表达调控中有重要意义[9]。因此,当细胞内Ca2+超载导致CaM-CaMKIIa信号途径调控异常时,可触发神经细胞内这些复杂的信号转导链,启动多级核转录因子,特别是 依赖性反应元件介导的基因调控路径,引发神经细胞长时程基因表达、调控异常,促使CNS神经可塑性改变,最终导致学习、记忆、行为等认知功能障碍与情绪反应异常[10、11]。而患者在强的应激状态下,会导致海马内Ca2+超载,从而引起应激状态下的不易消退的长时效应或突触型态改变,进而导致创伤性记忆的障碍。