创伤后应激障碍的分子机制
作者: mints 编译 / 1199次阅读 时间: 2022年4月21日
标签: PTSD
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创伤事件(如人际暴力或灾难)引发的创伤后应激障碍(PTSD)是一种难以治愈的心理疾病。虽然PTSD患者在人类历史上一直存在,甚至在动物身上也观察到这种情况,但是,直到20世纪70年代的越南战争之后才出现了PTSD的诊断。反复出现的闪回、焦虑,以及负性认知改变是PTSD的典型症状。

PTSD的治疗方案

创伤后应激障碍的首选疗法以抗抑郁药和/或EMDR为主。

5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是唯一被批准用于治疗PTSD的抗抑郁药。然而,延时起效是这类药物的缺点,因此对一些患者无效。

尽管眼球运动脱敏和再加工(EMDR)技术是治疗PTSD的金牌疗法。但是,这种疗法对半数患者无效。此外,即使治疗成功,PTSD也往往会复发,这种复发被称为“自发性复发”。

过去的研究指出,PTSD的重要病理生理学原因是谷氨酸能神经元(glutamatergic neurons)受体出现异常。而且N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)会对对这些神经元产生影响,NMDAR负责控制与学习和记忆有关的突触可塑性。

两种PTSD模型

为了从根本上解决PTSD,基础科学研究所(Institute for Basic Science)认知与社会中心的研究人员与耶鲁大学联合探索了PTSD治疗的分子机制。研究[1]发表在最新一期的《分子精神病学》。

IBS团队在小鼠身上测试了一种名为NYX-783的PTSD试验药物,并研究了其作用的分子机制。NYX-783是一种新发现的药物,已知可调节神经元中的NMDAR功能。

[1]Boyoung Lee, Santosh Pothula, Min Wu, Hyeyeon Kang, Matthew J. Girgenti, Marina R. Picciotto, Ralph J. DiLeone, Jane R. Taylor, Ronald S. Duman. Positive modulation of N-methyl-D-aspartate receptors in the mPFC reduces the spontaneous recovery of fear. Molecular Psychiatry, 2022; DOI: 10.1038/s41380-022-01498-7

啮齿类动物有两种PTSD模型:听觉恐惧条件反射(auditory fear conditioning, AFC)和单次延长应激single-prolonged stress(SPS)模型。

为了诱发听觉恐惧条件反射,研究人员先让小鼠习惯一个环境,然后通过电击,形成对声音的恐惧条件反射,以此诱发PTSD。

为了诱发单次延长应激,需要让小鼠在形成恐惧条件反射之前,就暴露于多种应激源,以诱发单一的长期应激。

需要强调的是,众所周知,形成恐惧条件反射之前经历的压力,会给今后的PTSD治疗带来困难。


NYX-783有更好的治疗效果

然后,研究人员将小鼠置于一个新的环境中,进行一系列的记忆消除操作,试图消除它们的创伤记忆。为了增强PTSD的疗效,研究人员测试了NYX-783和氯胺酮的效果,氯胺酮是一种已知的速效抗抑郁药物。研究发现,如果在消除恐惧疗法前1小时注射氯胺酮,那么治疗成功率会最高。

研究人员监测了经过治疗的小鼠在听到相同声音时的僵冻(freezing)行为,以此测量它们所经历的恐惧程度。

研究证实,注射NYX-783的小鼠比注射氯胺酮或生理盐水对照组的小鼠的治疗结果会更好。此外,该药物在抑制PTSD的自发性复发或意外复发方面尤其有效。该药物的作用因小鼠的性别而有所不同,雌性小鼠对治疗的反应比雄性小鼠更积极。

NYX-783的治疗路径


谷氨酸神经元受体的分子机制

为了探索治疗机制,研究人员在重复性研究中结合了遗传操作技术。

之前的研究发现,NYX-783通过调节NMDAR受体(特别是通过作用于GluN2B的亚基)抑制了恐惧记忆,并且抑制了这些记忆的自发性复发。

为了验证这一点,研究人员通过使用病毒载体操纵Grin2b基因,敲减(knocked down)了NMDAR的GluN2B亚基。

正如预期的那样,当内侧前额叶皮质的谷氨酸能神经元中的受体被敲减后,该药物的疗效大多会降低。特别是,被敲减的Grin2b突变体的小鼠表现出自发性复发,即使注射了NYX-783。

另一方面,当γ-氨基丁酸(γ-Aminobutanoic acid,GABA)能中间神经元中的相同受体被敲减时,药物的性能没有受到影响。

有趣的是,研究发现,仅敲减中间神经元中的NMDA受体就能够减少自发性复发。该小组认为,这很可能是通过减少中间神经元对主要神经元的抑制作用实现的。

然而,这并不能完全排除NYX-783作用于抑制性中间神经元的可能性。作者指出,

“在没有NYX-783中间神经元的情况下,敲减的Grin2b在自发性复发期间显示出了较低程度的僵冻状态。由于这种下限效应(floor effect),我们可能不会看到(在自发性复发期间)使用NYX-783会进一步减少僵动现象,即使NYX-783通过GluN2B作用于谷氨酸能神经元。”

尽管人们认为药物对谷氨酸能神经元的活性是重要的行为输出因素,但可能需要更多的研究来证实这一点。

最后,研究小组发现,脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)对于(记忆消失所必需的)突触的可塑性非常重要。当作者使用抗体处理抑制小鼠大脑中的BDNF活性时,NYX-783它减弱了 NYX-783在抑制自发性复发时的大部分作用。

论文通讯作者LEE Boyong评论道:“这些研究结果表明,新型NMDAR阳性调节剂NYX-783可能是治疗PTSD的有效药物。尽管该化合物的临床研究正在进行中,但这些发现表明,NMDAR调节剂的开发可能是治疗PTSD的可行策略。”

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