为何越镇静越兴奋：苯二氮䓬所致反常反应

1955年，苯二氮䓬类药物（benzodiazepines）被正式引入临床。此类药物在缓解焦虑方面总体安全有效，但也有部分患者在用药后出现敌意、攻击及激越等现象，即反常反应（paradoxical reaction）。下文将结合个案探讨苯二氮䓬类药物所致反常反应的可能机制及治疗选择石家庄市第八医院精神科张庆彬

个案：

女性，18岁，因拔除3颗阻生智齿而前往口腔科就诊。患者既往史无特殊，否认吸烟及服用处方药/草药史，否认消遣性物质使用。常规监测显示，患者术前生命体征稳定。然而，当2mg咪达唑仑在4分钟内通过静脉给药完毕后，患者立即变得亢奋，在牙椅上前后摇晃，剧烈摇头，无理智地尖叫，呈现歇斯底里状。在医生追加了1mg的咪达唑仑后，患者试图离开座椅，并用力拔除了静脉通路。医护人员对其进行了温和的约束，重新建立静脉通路，并给予氟马西尼0.5mg。患者迅速变得安静而合作，生命体征回复到基线水平。随后，医生决定采用局麻继续治疗操作。

注射氟马西尼约20分钟后，医生已拔除了两颗智齿。此时，患者再次开始尖叫，并试图移除监测设备及输液管。医生追加了0.5mg的氟马西尼，患者也再次安静下来。此后的操作过程较为顺利，患者迅速恢复并安然离开。当晚及3天后的电话随访中，患者无法回忆治疗过程中的反应

讨论：

苯二氮䓬类药物可与GABA受体结合，增加氯离子向神经元的内流，抑制去极化进程。GABA_A受体分布于中隔核、杏仁核及海马，这些脑区与情绪及记忆调控相关，苯二氮䓬也得以产生抗焦虑、顺行性遗忘及镇静的药理效应。然而，大约1%的患者在使用苯二氮䓬后可产生反常反应，又被称为脱抑制反应，其特征为兴奋话多、情绪释放、性活动脱抑制、精神状态改变及活动过多，部分患者甚至可能出现敌意及暴怒。

苯二氮䓬所致反常反应于1961年由Boyle和Tobin首次报告，当时患者所使用的是口服氯氮䓬。此后，劳拉西泮、地西泮、阿普唑仑、替马西泮、三唑仑、氯硝西泮及咪达唑仑所致反常反应也相继被报告。遗传因素在反常反应的易感性中似乎扮演着一定角色：苯二氮䓬GABA_A受体通道的遗传变异性可能导致异常药代动力学反应。幼儿及老年人也更容易出现反常反应。另外，精神/人格障碍与反常反应之间同样存在很强的相关性，尤其是既往攻击行为史及酒精滥用问题

Bond等描述了与反常反应相关的四个因素：患者的反应是出于对挑衅的回击；症状多由他人而非患者本人所发现；常发生于药物剂量较高时；药物效能较强时易发生。

反常反应的具体机制尚不明确。其中一种理论认为，苯二氮䓬类药物可导致某些患者皮层约束的缺失，进而导致兴奋、敌意及精神病性症状。这一状况与酒精类似，同时也可被酒精所增强。苯二氮䓬还可以降低5-HT通路的神经传递，这一状况可能参与了攻击行为的形成，也有助于解释精神障碍患者为何更容易出现反常行为。苯二氮䓬的剂量也与反常反应相关，而药效较强及半衰期较短的苯二氮䓬类药物似乎风险更高。

尽管反常反应的发生率并不高，针对这一现象的识别及治疗仍具有重要意义。首先被报告的治疗手段为毒扁豆碱，该药为胆碱酯酶抑制剂。然而，鉴于其疗效证据并不一致，且存在恶心、呕吐、心动过缓及呼吸困难等副作用，该药已不再被推荐用于治疗反常反应。

反常反应被诊断后，另一种被推荐的治疗手段为追加使用苯二氮䓬。其原理为：初始剂量的苯二氮䓬可能与抑制性神经元的GABA受体结合，进而导致中枢神经系统的兴奋；而追加的苯二氮䓬可升高药物浓度，使得该药得以结合兴奋性神经元的GABA受体，实现期望获得的中枢神经抑制效应。氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，有报告称，该药也可作为追加药物给予患者。在一项研究中，与追加咪达唑仑相比，0.5mg/kg氯胺酮治疗儿童反常反应更为有效。然而，采用上述治疗手段需格外小心，尤其是儿童，因为对于这一群体而言，CNS及呼吸抑制可能迅速致命。

最近有很多报告显示，氟马西尼可有效治疗反常反应。氟马西尼为苯二氮䓬类药物的竞争性拮抗剂，1-2分钟内即可起效，而肝酶清除同样迅速（0.7-1.3小时）。多数情况下，静脉给予0.3-0.5mg氟马西尼即可成功治疗发生于成人的大部分反常反应，其间患者可重新恢复镇静及遗忘状态。对于儿童患者而言，0.01mg氟马西尼通常已经足够。需要指出的是，在极少数情况下，氟马西尼可能造成潜在的副作用，包括惊厥、心律不齐，以及在苯二氮䓬类药物长期使用者中所出现的戒断症状。

基于个案报告及有限的临床证据，我们可以认为，氟马西尼是治疗反常反应最有效的方法，大部分情况下有助于医生成功完成操作步骤；然而，我们尚需要更多的随机对照研究。正如个案所报告的，由于氟马西尼的半衰期及疗效持续时间较短，治疗过程中常需重复给药。因此，在患者从苯二氮䓬类药物的效应中完全恢复之前，密切监测及静脉通路的保留是至关重要的。

另一种可有效治疗反常反应的药物为经典抗精神病药物氟哌啶醇。该药的一大优势在于，相比于氟马西尼的心脏副作用（左室舒张末压升高、血压升高、心动过速），氟哌啶醇此方面的副作用较小，因此可用于严重冠心病患者。然而，该药可造成包括迟发型运动障碍在内的锥体外系反应。

需要指出的是，使用丙泊酚或氯胺酮或可通过进一步抑制中枢神经系统而消除反常反应。然而，这一过程仅应限于那些受过良好训练的医师。早期识别及药物干预对于应对反常反应至关重要。鉴于苯二氮䓬临床应用的广泛性，反常反应的绝对数量并不少，我们需要对这一现象的病因及治疗策略有充分的认识。

原文索引：McKenzie W S, Rosenberg M. Paradoxical reaction following administration of a benzodiazepine[J]. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2010, 68(12): 3034-3036.doi: 10.1016/j.joms.2010.06.176. 

来源——医脉通

石家庄  张庆彬医生：