一、抗抑郁药进展及药理机制

抗抑郁药经历了数十年的发展历程，从上世纪50至60年代的非选择性三环抗抑郁药（TCA）、60至70年代的单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、80年代的选择性5-羟色胺重吸收抑制剂（SSRIs）、90年代的去甲肾上腺及5-HT重吸收抑制剂（SNRI）、去甲肾上腺素及特异性5-HT重吸收抑制剂（NaSSA），到最近出现的褪黑素激动/5-HT拮抗剂。抗抑郁药主要药理机制包括：

1、阻断转运体，抑制神经递质的再摄取，增加突触间隙内神经递质的含量；

2、阻断突触前负反馈受体，如米氮平；

3、抑制代谢酶等。

除此之外，还包括5-HT2c受体拮抗作用，阿戈美拉汀、曲唑酮、氟西汀及部分非典型抗精神病药均具有此药理作用。

二、当前抗抑郁治疗的主要问题

尽管抗抑郁药物种类翻新，作用机制复杂，但目前的抗抑郁治疗仍存在很多问题，如疗效还不尽如人意。

1、抗抑郁药起效滞后。抗抑郁药一般于服药两周左右起效，而抗抑郁药各种受体作用所造成的不良反应则先于抗抑郁疗效而出现。处方抗抑郁药时，临床医师可与病人就此现象进行沟通，告知其在前两周可能先出现不良反应，此后方可体会到疗效。

2、抗抑郁药治疗有效率和痊愈率低。抗抑郁药仅对大约50%的患者起效，仅有30%的患者可获得痊愈。

3、40-50%的患者为难治性抑郁症。

4、治疗依从性差。国内的一项研究评估了1、3、6个月时抑郁症患者的服药依从性。事实上，抑郁症患者的治疗依从性远比精神分裂症患者差，平均治疗时间仅为1-3个月。

5、频繁复发，复发率为40-89%。

6、躯体状况及社会功能损害。抑郁症患者共病的情况较为严重，2010年全球疾病负担调查显示，单纯抑郁及各种躯体疾病共病所带来的负担在各种疾病中排名第一。

就抗抑郁药治疗而言，我们目前所使用的是序贯疗法，本质上是试错法。我们根据临床及药物情况选择抗抑郁药，我们认为该药有效，但事实上并不能保证对患者一定有效；若6-8周效果欠佳，则需尝试换药。患者可能会感到自己像飞镖盘，医生希望能够射中，获得良好的疗效，但却并非总能如愿。

我们期待新的抗抑郁疗法的出现，比如起效较快的氯胺酮。研究证实，该药可快速发挥抗抑郁效应，这一作用或经由mTOR蛋白介导；其他药物包括东莨菪碱，该药用于治疗晕动症，可阻止乙酰胆碱与受体的结合，起效较快。难治性抑郁症方面，特异性尼古丁受体拮抗剂TC-5214尚在开发中，神经营养因子也具有一定潜力。其他可能的治疗手段包括抗炎治疗，如依那西普、英夫利昔单抗等；基因靶向治疗，如（P11）；深部脑刺激等。上述治疗手段有望改变目前的治疗现状。

三、抗抑郁药的不良反应

抗抑郁药物作用机制复杂，可能造成多种效应，其中我们所需要的即为治疗作用，不需要的即为不良反应。如抗过敏药物扑尔敏可能导致嗜睡的副作用，对于不想服用苯二氮䓬类药物的失眠患者而言，镇静作用并非不良反应。当前抗抑郁药物的主要不良反应包括：

A型不良反应（剂量相关性不良反应）：由药物本身或其代谢物所引起，为固有药理作用增强或持续所致。具有剂量依赖性和可预测性，发生率较高，但危险性小，病死率低，个体易感性差异大，与年龄、性别、病理状态等因素有关，包括药物副作用、毒性作用以及继发反应、首剂反应、后遗效应等。

B型不良反应（剂量不相关的不良反应）：与药物固有的正常药理作用无关，而与药物变性和人体特异体质有关。发生率较低，危险性大，病死率高，无法预测。

变态反应：药物过敏反应、由抗原抗体的相互作用引起。

特异质反应：由于遗传因素机体产生的不良反应，为患者先天性代谢紊乱表现的特殊形式，即只有在给予药物后才表现出来的先天性代谢异常。

阻断不同转运体及受体可能出现多种生理及心理效应。如下表：

（一）治疗早期的不良反应及处理

抗抑郁药起效较慢，患者往往首先体会到不良反应，然后体会到疗效。出现不良反应的原因在于药物阻断了5-HT、NE或DA转运体，升高突触间隙中神经递质的含量，增强了神经传递。治疗早期不良反应主要集中于中枢神经系统，如焦虑、失眠；以及消化系统，如恶心、呕吐、食欲下降等。症状总体比较轻微，且有逐渐耐受的过程。

治疗早期的不良反应存在个体、疾病及药物差异：

1、个体差异：部分个体对不良反应较其他个体敏感；

2、疾病差异：伴有焦虑尤其是惊恐发作的个体对不良反应更为敏感；

3、药物差异：如氟西汀，该药在美国的适应征包含惊恐障碍，但该药具有激活性，在早期引起焦虑失眠的可能性较大。

处理方法包括：

1、小剂量起始，如采用半片作为初始剂量。

2、减缓药物的滴定速度：可与患者沟通，告知减缓滴定速度的目的在于减少不良反应。然而，这一方法可能对疗效发挥造成影响。国内的一项研究中，受试者分别直接服用帕罗西汀20mg，或首先服用10mg，加量至20mg。结果显示，滴定过程可明显降低治疗早期的不良反应，但与大剂量相比损失了部分疗效。

3、短期合并苯二氮卓类药物：治疗前2周可合并苯二氮䓬类药物，2周后逐渐减停。临床工作中，部分患者可能会长期应用苯二氮卓类药物。为避免形成依赖，处方此类药物时宜充分告知患者，嘱2周减量。

（二）长期治疗的不良反应及处理

抗抑郁药总体安全性良好，严重问题相对较少，但并非完全没有。常见表现包括性功能障碍、体重增加、心脏方面不良反应。与治疗早期不良反应类似，长期治疗过程中的不良反应同样具有个体及药物差异。

有时，此类不良反应不太好处理，如性功能障碍和体重问题。鉴于患者接受长期治疗，病情相对稳定，可考虑以下应对方式：

1、适当降低抗抑郁药剂量；

2、对症处理：如针对体重增加患者，可加强锻炼，限制饮食；心脏不良反应方面，可定期监测；

3、心理治疗：对于存在性功能障碍的患者而言，可予以心理治疗。

（三）停药问题及处理

需要指出，抗抑郁药物非成瘾药物，但是减药过快可能会出现停药反应。抗抑郁药起效较为缓慢，其机制可能在于受体敏感性或活性的变化。与之类似，当患者病情稳定后，神经传导已恢复正常，药物减量也宜缓；突然停药相当于人力所施加的破坏性因素，不排除导致症状反跳的可能。

临床中可能会遇到某些患者，自诉停用抗抑郁药后出现背部发紧、焦虑等不适。原因可能有二：患者病情并未完全稳定，所表现出的不适可能是病情的一部分；若病情确已稳定，上述不适可能是减药过快等原因所造成的停药反应。

一般而言，我们需要对患者的上述不适加以甄别。停药反应常发生于长期治疗基础上突然停药甚至药物减量后1-2周内，持续时间较短，可能在1天-3周内消失，最长4周内即可消失。但此类症状常会引起患者的担心，因此需要处理。若确定是停药反应，可尽快恢复原来的剂量，并建议减慢减药速度或逐渐停药，甚至需要2-3个月的停药过程。

TCAs的撤药综合征

多为胆碱能阻断作用导致的胆碱能反跳。这一现象不仅出现于抗抑郁药，也可见于抗精神病药。胆碱能阻断作用较强者发生风险最高，而氯氮平是抗精神病药中风险最高者。如前所述，TCAs中阿米替林的抗胆碱能作用较强。TCAs撤药反应发生率为16-100%，突然停药、药物剂量较高时发生率高。症状常在1-2天内出现，一般程度较为轻微，持续时间短（＜7天），主要表现为神经系统、胃肠道系统、心血管系统或神经精神症状，也包括睡眠障碍。

（四）联合治疗问题及处理：中枢5-HT综合征（CCS）

联合用药方面，很多医生对中枢5-HT综合征风险较为关切。5-HT综合征通常出现于MAOI与其他抗抑郁剂联合应用时：SSRIs抑制5-HT再摄取，而MAOIs抑制5-HT降解，两者对5-HT系统均具有激动作用，进而引发症状。

该综合征较为罕见，但可危及生命。主要症状包括腹痛、腹泻、出汗、发热、心动过速、血压升高、意识改变（谵妄）、肌阵挛、动作增多、激惹、敌对和情绪改变。严重者可导致高热、休克，甚至死亡。

所有相关药物的说明书中均提到，SSRI与SNRI严禁与MAOI联合使用；若确需使用，须停药超过5个半衰期方可换药。

（五）其他不良反应：TCAs过量中毒

在大城市中，新型抗抑郁药已占据主要位置；而在基层，阿米替林是自杀者经常使用的药物。该药可引起癫痫、心脏传导阻滞、癫痫等，进而危及生命。

三环类药物的致死率高，治疗指数窄，急性中毒较为常见。过量中毒主要表现为神经、心血管和外周抗胆碱能症状（阿托品中毒症状），出现抗胆碱能谵妄状态及致命心脏毒性作用。一次吞服2.5g即可致死，尤其老人和儿童。急诊室相对多见，临床表现包括昏迷、痉挛发作、心律失常，还可有兴奋、谵妄、躁动、高热、肠麻痹、瞳孔扩大、肌阵挛和强直，反射亢进、低血压、呼吸抑制、心跳骤停而死亡。

处理原则：关键在于预防，如一次门诊处方量不宜超过2周，并妥善保管。处理方法包括支持支持疗法和对症疗法。

洗胃：此类药物在胃内排空迟缓，即使服入6小时以后，洗胃措施仍有必要；

毒扁豆碱：缓解抗胆碱能作用，每0.5-1小时重复给药1-2mg；

支持疗法：输液、利尿、保持呼吸道通畅、吸氧等；

积极处理心律失常：利多卡因、心得安和苯妥英钠等；

控制癫痫发作：苯妥英钠0.25g肌注或安定10-20mg缓慢静注。

需要指出的是，TCAs脂溶性较高，可能在脏器内蓄积，有二次吸收的高峰，因此对症治疗的持续时间宜长。新型抗抑郁药过量致死风险显著降低。