Jeffrey L. Cummings, M.D.
阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍。患病率研究显示,美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例1。年龄每增加5岁,阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍,也就是说,60岁人群的患病率为1%,而85岁人群的患病率为30%2。如果治疗方法没有取得进展,则美国在2050年时,有症状的病例数预期将上升至1320万例1。阿尔茨海默病病人的治疗费用非常惊人;每年支出共计839亿美元(按1996年的美元计算)3。这些数字强烈提示,寻找治疗阿尔茨海默病病人更有效疗法的工作很紧迫。
阿尔茨海默病的治疗包括5个主要部分:神经保护疗法、胆碱酯酶抑制剂、采用非药物干预和精神药理学药物减少行为障碍、健康维护活动、临床医师与家庭成员及照看病人的其他人员联合。治疗需要准确诊断,并且越来越依靠对疾病病理生理的了解。
诊 断
阿尔茨海默病是老年人中最常见痴呆症类型。痴呆症通常采用精神疾病诊断和统计手册第4版(DSM-IV)的诊断标准来识别4,5。阿尔茨海默病诊断大多基于美国国立神经病、语言机能紊乱和卒中研究所-阿尔茨海默病和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)建立的标准6。根据这项标准,诊断分为下列几类:明确的病例(经组织学证实的临床诊断)、极可能的病例(有典型临床综合征,未经组织学证实)或可能的病例(临床特征不典型,但没有其他明显的备选诊断;未经组织学证实)。采用这些标准诊断阿尔茨海默病极可能病例的总敏感性和特异性值分别为0.65和0.757。
阿尔茨海默病的典型临床特征是失忆型记忆功能障碍8,9、语言功能恶化10和视觉空间缺陷11,12。除非到了疾病的晚期,运动和感觉功能异常、步态异常和抽搐并不常见6。
功能和行为异常是疾病的典型表现。病人在开始时先表现为不能进行较高水平的日常活动,如填写支票和使用公共交通,随着疾病进入晚期阶段,发展为日常生活的基本活动也发生异常,如不能进食、修饰、盥洗等13。行为异常也随疾病进展而发展5。通常在疾病早期就发生情绪改变和情感淡漠,并在整个病程中一直持续存在。精神病和精神激动是中晚期疾病的典型表现14。
实验室检查,作为痴呆症评估内容的一部分,是确定痴呆症病因和老年人中常见并存疾病所不可或缺的检查项目。甲状腺功能检查和血清维生素B12水平测定是确定痴呆症其他特殊原因的必查项目。还应进行下列检查:全血细胞计数;血尿素氮、血清电解质和血糖水平测定;肝功能检查15。当病史特征或临床情况提示痴呆症的原因可能为感染、炎性疾病或暴露于毒性物质时,则还应进行下列特殊实验室检查:如梅毒血清学检查、血沉、人类免疫缺陷病毒抗体检查或重金属筛查。
神经系统影像学检查对阿尔茨海默病诊断有重要作用,特别有助于排除痴呆症的其他原因。当前人们建议,病人在痴呆症的病程中,至少需要接受1次采用计算机化体层摄影(CT)或磁共振成像(图1A)检查进行的大脑结构影像学检查15。采用正电子发射体层摄影(图1B)或单光子发射CT进行功能成像检查,可能有助于对与痴呆症相关的疾病进行鉴别诊断16。家庭成员和医师对痴呆症的发现率很低17,18,这种情况成为影响许多痴呆症病人合适治疗的主要障碍(例如,据报告,这种“不能发现”的情况在轻度痴呆症中占97%,在中度痴呆症中占50%)。对于表现复杂或治疗困难的病人,应转到有丰富痴呆症诊治经验的专家处就诊。
病理生理学
有一个共识正在逐渐形成:即β淀粉样蛋白(Aβ)肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节19。支持Aβ有关键性作用的证据如下:淀粉样蛋白前体的突变导致早发性阿尔茨海默病;所有当前已知与阿尔茨海默病相关的突变都增加Aβ的生成;在有3个淀粉样蛋白前体基因拷贝的21三体(唐氏综合征)病人中,阿尔茨海默病的神经病理学特征发生于中年期;Aβ在体外具有神经毒性,并导致细胞死亡;在阿尔茨海默病的转基因小鼠模型中,人淀粉样蛋白前体的过度表达,可引起类似于阿尔茨海默病病人中所见的神经斑块;过度表达人淀粉样蛋白前体的转基因小鼠,出现与淀粉样蛋白蓄积相符的学习和记忆功能缺陷的证据;载脂蛋白E ε4基因型,一种阿尔茨海默病的重要危险因素,可导致淀粉样蛋白的迅速沉积;在阿尔茨海默病病人中,抗淀粉样蛋白抗体的生成似乎可减轻病变20-24。神经纤维缠结的形成、氧化和脂质过氧化、谷氨酸能兴奋性毒性反应、炎症和凋亡细胞死亡级联反应的激活,都被视为是继发于Aβ生成和聚积的后果19(图2)。这个假设的淀粉样蛋白的级联反应是进行下列尝试的基础:通过发现抗淀粉样蛋白的药物、抗氧化剂、抗炎药物、减少tau蛋白磷酸化的化合物、抗细胞凋亡药物和谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸-受体拮抗剂,改变阿尔茨海默病的发病和病程。
在神经元核团中负责维持特殊神经递质系统的细胞发生功能障碍和死亡,可导致乙酰胆碱、去甲肾上腺素和5-羟色胺的缺乏25,26。有关阿尔茨海默病病理生理学的其他假设,更为强调tau蛋白异常、重金属、血管因子或病毒感染的潜在作用。
治 疗
抗淀粉样蛋白的治疗
目前尚无现成的抗淀粉样蛋白的治疗。研究观察到,在有淀粉样蛋白前体突变的转基因小鼠中,行Aβ免疫接种可减轻阿尔茨海默病的病理学表现,此后,实施了一项对人体进行免疫接种的研究项目27。这项临床试验因6%的病人发生大脑炎而中止28。对临床试验中一个医学中心观察的一组30例病人进行事后分析表明,在生成Aβ抗体的病人中,疾病发展减轻24。被动免疫接种是另外一种也许是更安全的疫苗接种策略29。
负责将Aβ(一种有42个氨基酸的毒性片断)从淀粉样蛋白前体中释放出来的酶是β和γ分泌酶。有人正在积极研究这些酶的抑制剂30。胆固醇代谢与Aβ的生成关系密切,初步证据表明,他汀类药物可能对减少Aβ的蓄积有利31。金属结合化合物如氯碘羟喹可能减少与Aβ相关的氧化损伤,并可能抑制Aβ肽的聚积32。高血糖水平可能增加胰岛素和胰岛素降解酶的水平33,使胰岛素降解酶偏离其对Aβ代谢的另一种作用。一些研究人员提出,胰岛素降解酶的类似物可能是可以选用的治疗方法。旨在减少Aβ聚积的策略提供了另外一种可供探索的治疗途径34。有效靶点和潜在疗法的确定提示,这一研究领域将涌现一批对疾病有调节作用的疗法。
神经保护疗法
Aβ蛋白似乎通过各种二级机制发挥其神经毒性作用,这些机制包括:细胞膜的氧化损伤和脂质环氧化、炎症、tau蛋白的高度磷酸化和谷氨酸能兴奋性毒性反应增强。神经保护疗法以这些机制为目标,致力于减少与Aβ生成和聚积相关的细胞损伤。目前尚缺乏这些方法在人体中有神经保护作用的证据。来自动物模型的现有资料使这种活动机制最可信。
抗氧化剂
主要的抗氧化疗法涉及采用α-生育酚(维生素E)进行治疗。一项随机、安慰剂对照临床试验在阿尔茨海默病病人中对维生素E、司来吉兰、两药联用与安慰剂进行了比较35。未经校正的比较结果显示,研究中4个组之间没有显著差异。但是,当把基线时的认知功能衰退严重程度作为一个协变量时,与安慰剂组比较,在司来吉兰、α-生育酚和联合治疗组的病人中观察到主要转归(死亡时间、住在养老院、发生严重痴呆症或日常活动功能障碍的确切严重程度)的发生时间显著延迟。与接受安慰剂治疗的病人相比,发生主要转归之一的时间中位数,在接受α-生育酚治疗的病人中增加230天,在接受司来吉兰治疗的病人中增加215天,在同时接受两种药物治疗的病人中增加145天。4组之间没有观察到认知功能的差异。各组中也没有出现生命体征、体重改变、实验室检查数值或49类不良事件的具有统计学意义的差异。根据这项研究,许多医师已经在阿尔茨海默病的标准治疗方案中增加了大剂量的维生素E(每天2000 IU)。一项回顾性研究对接受胆碱酯酶抑制剂加维生素E治疗的病人与历史对照进行了比较,解读结果得出的结论是,联合治疗是一种安全和有效的治疗方法36。多项但不是所有的流行病学研究提供证据支持下列观点:维生素E和维生素C,有延缓阿尔茨海默病发病的作用37-39。
美金刚
美金刚,一种最近获美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗中重度阿尔茨海默病的N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂,可能干扰谷氨酸能兴奋性毒性反应,或可能通过影响海马神经元的功能而提供改善症状的作用40。一项在中重度阿尔茨海默病病人中进行的有关美金刚的双盲、安慰剂对照临床试验显示,根据Activities of Daily Living Inventory and the Severe Impairment Battery(一项有关严重痴呆症病人的神经精神检查表),美金刚优于安慰剂,但整体恶化评分量表(Global Deterioration Scale)没有得出这种结果41。美金刚的开始剂量为5 mg每天1次,然后将剂量增加到5 mg每天2次,再后,每天早晨10 mg和晚上5 mg,一直到最终剂量10 mg每天2次(表1)。在美金刚组与安慰剂组病人之间,就不良事件、实验室检查数值、心电图检查或生命体征而言,并不存在具临床意义的差异。在正在接受稳定剂量胆碱酯酶抑制剂治疗的中重度阿尔茨海默病病人中,使用美金刚治疗的病人与接受安慰剂治疗的病人相比,前者认知功能改善、日常活动能力衰退速度减慢、出现新行为症状的发生率降低42。在这些临床试验的病人中,改善的幅度是很小的,只观察到日常的功能或行为发生改善或暂时稳定。
抗炎药物
阿尔茨海默病病人的大脑在显微镜检查时有炎症证据43,该观察结果引发了采用类固醇或非类固醇抗炎药进行的一系列临床试验。下列药物的临床试验报告了阴性转归(与安慰剂相比没有益处):泼尼松44、双氯芬酸45、罗非昔布(一种选择性环氧合酶2抑制剂)和萘普生(一种混合性环氧合酶1和环氧合酶2抑制剂)46。因此,现有资料尚不足以支持采用抗炎药物来治疗阿尔茨海默病病人。一级预防临床试验尚未探讨这些药物对预防阿尔茨海默病的可能价值。
激素补充疗法
流行病学观察结果表明,雌激素补充疗法可以降低绝经后妇女的阿尔茨海默病发生率,但在这种妇女中进行的雌激素补充疗法的随机、安慰剂对照临床试验显示没有益处47,48。妇女健康倡议雌激素加醋酸甲羟孕酮的研究显示,在随机分组时没有认知功能障碍、被分配到活性药物治疗组的绝经后妇女,出现痴呆症发病危险增加49。因此,不推荐使用激素补充疗法来治疗或预防阿尔茨海默病。
* CYP2D6指细胞色素P-450酶2D6,CYP3A4指细胞色素P-450酶3A4,NMDA指N-甲基-D-天冬氨酸。 |
胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂获准用于治疗轻中度阿尔茨海默病,并应视为是一种阿尔茨海默病病人的标准治疗50,51。现有4种胆碱酯酶抑制剂:他克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏。其中,他克林现在已极少使用,原因是大约40%暴露于该药物的病人发生肝脏毒性反应52;第二代胆碱酯酶抑制剂似乎毒性较轻,其药效持续时间允许采用更方便的给药方案。