►2017年诺贝尔生理学或医学奖授予杰弗理·霍尔(Jeffrey C Hall)、迈克尔·罗斯巴希(Michael Rosbash)、迈克尔·杨(Michael W Young)。
三位科学家的获奖理由是:因发现控制昼夜节律的分子机制。
获奖人
杰弗里·霍尔(Jeffrey C. Hall),美国遗传学家,1945年出生于美国纽约。1971年在西雅图华盛顿大学获得博士学位,1971年至1973年在加州理工学院担任博士后研究员。1974年,他加入了布兰迪斯大学任教职。杰弗里.霍尔现已退休。
迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash),美国遗传学家,1944年出生于美国堪萨斯城。他于1970年获得美国剑桥的麻省理工大学博士学位。后在苏格兰的爱丁堡大学做了三年博士后研究。1974年以来,在美国沃尔瑟姆的布兰迪斯大学任职。
迈克尔·杨(Michael W. Young),美国遗传学家,1949年出生于美国的迈阿密。1975年,他在奥斯丁的德克萨斯大学(University of Texas)获得了博士学位。在1975至1977年间,他在Palo Alto的斯坦福大学担任博士后研究员。1978年后,他在纽约的洛克菲勒大学(Rockefeller University)任职。
► 生物的生命活动受内在生物节律调控
► 人体在一天中的不同生理活动也受生物钟调控
《知识分子》主编饶毅历时4年撰写两万字长文深度解读生物钟的分子研究历史,在十一长假与各位读者分享智力的愉悦。
撰文|饶毅(《知识分子》主编、北京大学讲席教授)
运气,外在而缥缈;
勇气,内生而实在。
运气不会寻找勇气;
勇气可能碰到运气。
在研究生物钟基因的过程中,事先难以预料能否取得突破,事后分析发现勇气足以成功,而运气是锦上添花,虽然花开的特别灿烂。
生物钟是生物体内周而复始的节律,如人们熟知的:动物的昼行夜伏、植物的春华秋实…。常见的近24小时昼夜节律(circadian rhythm)是典型的生物钟之一。
生物钟现象看似简单,其实不尽然。人们熟知的向日葵朝向太阳,并非每天太阳先出来、向日葵后转向,而是向日葵先朝向、而后才有太阳姗姗来迟。
生物钟的本质难以入手,研究不容易。人们用电生理方法研究而不得入门,1971年从果蝇的一个基因出发开启了生物钟的基因研究,23年后才发现哺乳动物第一个生物钟基因的突变,26年后明确哺乳类的生物钟基因与果蝇的类似,30年后才发现同果蝇一样的基因也控制人类生物钟。
驱动生物钟的内在机理随着一个一个基因的发现和研究,逐渐明朗,从果蝇到人存在同样一批控制生物钟的基因,它们编码的蛋白质合作共事,节律性地调节细胞内的基因转录,都采用了负反馈模式,并与光和温度等外界因素协调,从而对应于地球自转的近24小时节律。
研究生物钟最重要的六位科学家都在美国,其中五位研究果蝇,一位研究小鼠。加州理工学院的Seymour Benzer(1921-2007)和Ronald Konopka(1947-2015)开创生物钟的基因研究,发现第一个生物钟基因period(per)。两个团队克隆per基因:洛克菲勒大学的Michael Young(1949-)领导的实验室,Brandeis大学的Michael Rosbash(1944-)和Jeffrey Hall(1945-)两个实验室合作的团队,他们都还发现调控生物钟的更多基因。哺乳类生物钟基因研究的突破来自当时在美国西北大学、现在西南医学中心的Joseph S Takahashi(高桥,1951-)。
诺贝尔奖。如无意外,生物钟的研究将让果蝇再度引人瞩目。
一百多年来,科学家们因研究果蝇而获1933、1947、1995和2011年四次生物钟的研究历程,出现过有趣和尴尬的故事?
生物钟的研究是否终结,没有重大问题、只剩细节了?
生物钟研究逾四十年,为何迄今尚未出现有效的应用成果?
行为研究的范式变化
生物钟可以看成一种行为模式。
行为是可以被其他动物和人类研究者所观察到的动物外在动作表现。行为研究的范式在1960年以前比较简单,以描述性为主。
因研究消化系统而获1904年诺奖的俄国科学家巴甫洛夫(Ivan Pavlov, 1849-1936),后来却以条件反射的研究更为一般人所熟知。狗见到喜爱的食物会分泌唾液,而原本铃声不会诱导狗分泌唾液,但在铃声与食物多次同时出现后,单独出现铃声可以诱导狗分泌唾液,说明声音刺激与食物刺激之间可以建立联系。巴甫洛夫称食物为无条件刺激,铃声为条件刺激,对条件刺激的反应为条件反射。这种简单的行为学实验是20世纪初行为学的重要进展。
行为学既与生理学和神经生物学相关,也与心理学很近。美国的行为主义开创者John B. Watson(1878-1958)于1913发表《行为学主义者宣言》,提出人和动物的行为都很简单,由后天经历所塑造。1920年他用11个月的男孩Albert做实验,试图说明只要后天刺激建立他的恐惧行为,把他本不怕的鼠与铁棒声音偶联后,他见鼠和兔狗等其他动物都哭,认为这是条件反射塑造其行为。
美国著名心理学家B. F. Skinner(1904-1990)推广行为主义,提出所有动物和人一样,其行为都由后天刺激所塑造,是极端行为主义的代表。他发明了具体的实验设计:操作性条件反射。巴甫洛夫的条件反射只看动物的反应、不看其动作。Skinner用鸽子做实验,在鸽笼装两个钮,鸽子碰一个钮会得到吃的奖赏,触另一钮无奖。一段时间后,鸽子会经常去碰有奖钮,这种条件反射可以由它主动的行为表现出来,而不是流唾液这种被动反应,称为操作性条件反射,它迄今仍为研究学习记忆的重要模型。
1973年诺贝尔生理学或医学奖授予研究行为的科学家:奥地利的Konrad Lorenz (1903-1989)和Karl von Frisch(1886-1982)、荷兰的Nikolass Tinbergen(1907-1988)。他们的研究既不是生理学、更不是医学,而是通过观察动物行为作出推论,接近十九世纪的博物学。
von Frisch研究蜜蜂的行为,有多个发现如蜜蜂有内在的生物钟、有超乎人类的识别偏振光的能力。他得奖是因为发现蜜蜂通过舞蹈传送信息:一只蜜蜂发现食物后,飞回蜂巢告诉其他蜜蜂食物所在地的远近和角度、食物的多少。这是一个奇妙的社会行为,刺激科学界讨论动物是否合作、能否交流、以及语言是什么等问题。
Tinbergen的哥哥是1969年诺贝尔经济奖得主。Tinbergen研究动物的本能行为。本能的行为是天生(并不一定是幼年表现的)、到一定时候动物会表现的行为,比如生殖行为无需教导、也无需观察。Tinbergen和Lorenz发现动物有刻板动作,如一对鹅在交配后,公鹅要做一套特定动作;而一些刺激可以诱导特定动作,如有些特征可刺激鱼视之为敌而攻击。Lorenz也做过本能实验,但他更著名的研究是行为的印迹(imprinting)。他用灰腿鹅做实验,在刚从蛋孵化后一段时期内,如果小鹅见到的移动物体只是Lorenz本人,那么以后这些鹅视Lorenz为母亲,他走到哪里,它们跟到哪里,甚至长大后碰见真鹅,它们犹豫再三还是跟着Lorenz本人。印迹只能在特定时期产生,称为临界期。
1951年Tinbergen提出研究行为有四个方面,两个近端原因(proximate causes):发育(行为如何在个体发育过程中形成),机理(个体行为的原理)。两个终极原因(ultimate causes):进化,和功能(如打架为了抢配偶或食物)。
行为的研究现在都还有很多停留在描述的程度。如2009年von Bayern等的论文,描述乌鸦如何被迫用小石头帮助自己获得嘴巴够不着的食物。主要的行为学的教科书《动物行为学》超过这篇文章的内容也不多。