自闭症是先天性疾病，还是后期影响所致？
赵晖 2017-8-17
中科院之声
自闭症的临床表现为社会交流障碍、刻板重复行为和狭隘的兴趣，患病率约为1%。随着社会经济的发展，自闭症的发病率逐年增加。自闭症的致病原因复杂多样，大多认为遗传因素起了主要作用，同时也受到环境因素的影响。
自闭症是一类先天性的发育疾病
自闭症群体的大规模 DNA 测序揭示了数百个自闭症风险基因，其中包括 SHANK3，MECP2，PTEN 和 CHD8 等。但只有不到一半的自闭症患儿能够找到相关的遗传突变，其他大多数自闭症病人可能是由于环境因素诱导所致。在怀孕早期，服用有致畸风险的抗癫痫药物丙戊酸钠，或者是流感病毒感染引起的强烈免疫反应，都有可能造成胎儿的大脑发育异常而表现出自闭症相关症状。面对自闭症的诊断结果，很多家长拒绝承认事实，拒绝承认自己的孩子和别人家的不一样。还有些家长深深地自责，认为这是自己忙于工作没有尽心尽力抚养孩子造成的。
事实上，自闭症是一类先天性的发育疾病，缺乏针对核心症状的药物和治疗手段，但是早期的行为干预对部分症状有一定改善。大量基础研究使用遗传修饰小鼠解析自闭症的神经病理学机制，然而小鼠和人类在大脑结构和行为上存在巨大差异，严重影响小鼠模型研究结果的临床转化。因此有必要开发相应的非人灵长类模型，促进基础研究成果的临床转化。
SHANK3基因，位于人类第22号染色体上。它们主要负责转录合成突触后膜上的脚手架蛋白；同时，在突触形成以及树突棘的成熟上，它也具有一定的作用。
SHANK3对大脑发育至关重要
SHANK3 基因突变在自闭症病人中出现频率最高，是目前国际上公认的几个自闭症高发致病基因之一。已知 SHANK3 支架蛋白在突触后发挥功能，影响突触形成和树突棘成熟。
自闭症基因是否和如何影响大脑发育是自闭症领域关注的重大科学问题。自闭症作为先天性疾病，在出生前大脑应存在病理学改变和发育异常。对于自闭症病理机制的解析依赖于遗传修饰小鼠和病人临床研究。自闭症病人大脑样本极为难得，且难以出现出生前胎儿或婴儿样本，不能直接回答某一自闭症基因是否影响人的大脑发育。遗传修饰小鼠主要关注出生后的脑功能异常和行为学变化，对胚胎发育过程关注较少。日前，中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究组（擅长自闭症相关基因的功能解析）、李晓江研究组（致力于大动物疾病模型的创建和非人灵长类基因打靶技术），杜克大学医学院姜永辉教授团队（聚焦自闭症的临床诊治和小鼠模型）和华中科技大学鲁友明教授团队（聚焦大脑功能和相关疾病），以及广州元羲生物技术公司密切合作，充分发挥各个团队的优势，使用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术在食蟹猴胚胎中打靶 SHANK3 基因，制备基因突变猴后代，最终获得了三只带有 SHANK3 基因突变的食蟹猴后代。对样本的研究发现， SHANK3 突变体大脑前额叶皮层神经元数目减少，胶质细胞增多。这表明了 SHANK3 对大脑发育至关重要，进一步支持自闭症是先天性神经发育疾病。
本项研究为我们理解自闭症的神经病理发生机制提供了新的视角，为进一步研究自闭症发病机制提供了新的研究范式，即非人灵长类胚胎大脑发育。长期以来，自闭症缺乏可靠的生物学指标用于诊断，针对核心症状也没有可用的药物。非人灵长类模型有潜力在诊断技术开发和药物有效性测试中发挥作用。
该研究于2017年7月25日在线发表于国际主流杂志 Cell Research《细胞研究》(DOI: 10.1038/cr.2017.95)，文章题目为“Altered neurogenesis anddisrupted expression of synaptic proteins in prefrontal cortex ofSHANK3-deficient non-human primate”。张永清组博士研究生赵晖为本文的第一作者，国家“千人计划”李晓江教授实验室涂著池博士为共同第一作者。该研究获得了中国科学院、科技部和国家自然科学基金项目的资助。